Индолови реакции и - методи за синтез
Начало / — Следващи глави / Индоли: реакции и методи за синтез
Индол [[1]] и най-простите алкилиндоли са безцветни кристални вещества с различни миризми: миризмата на незаместен индол прилича на нафталин, а скатолът (3-метилиндол) има миризма на изпражнения. Много от най-простите индоли са налични в търговската мрежа и всички те се получават синтетично: самият индол се получава, например, чрез дехидроциклизация на N-етиланилин, извършена при висока температура в парна фаза. Повечето индоли са доста стабилни на въздух, с изключение на най-простите 2-алкилиндоли: .
Индол [[1]] и най-простите алкилиндоли са безцветни кристални вещества с различни миризми: миризмата на незаместен индол прилича.
Индолите, подобно на пиролите, са много слаби основи: стойността на pKa за индол е -3,5, за 3-метилиндол -4,6, а за 2-метилиндол -0,3 [[4]]. Това .
Незаместен индол може да бъде нитриран с бензоил нитрат, несъдържащ киселина нитриращ агент; реакции с конвенционални смеси за нитриране на киселина.
Сулфонирането на индола [[16]] в позиция 3 се постига с помощта на пиридин сулфотриоксид в пиридин. Граминът се сулфонира в олеум.
3-халогеноиндолите и още повече 2-халоиндолите са нестабилни съединения и трябва да се използват веднага след приготвянето им. .
Индолът реагира с оцетен анхидрид със значителна скорост само при температури над 140 ° C, давайки 1,3-диацетилиндол като основен.
Индолите не реагират с алкилхалогениди при стайна температура. Започва незаместеният индолвзаимодействат с метил йодид в диметилформамид.
Индолите реагират с алдехиди и кетони при условия на киселинна катализа, като простите карбонилни съединения са първичните реакционни продукти.
Тези киселинно-катализирани реакции трябва да се разглеждат като по-нататъшно развитие на обсъжданите кондензации на индоли с алдехиди и кетони.
При неутрални условия и при ниска температура, незаместен индол реагира със смес от формалдехид и диметиламин при азотния атом [[66]] [[67]]; това .
Високата реактивност на индола е прекрасно илюстрирана от лекотата, с която той влиза в реакции на заместване с такива слаби.
Индолите реагират бързо с живачен (II) ацетат при стайна температура, за да образуват 1,3-дизаместени съединения [[79]]. Дори N-ацилиндолите се заменят с меки.
Талиевият трифлуороацетат лесно реагира с най-простите индоли, въпреки че съединения с добре установена структура не могат да бъдат изолирани. .
Дори индолите, които имат ацил или фенилсулфонилови заместители при азотния атом, лесно се превръщат в паладий при умерени температури и заместването продължава.
Алкилиндолите лесно се самоокисляват; така, например, 2,3-диетилиндол се превръща в 3-хидроперокси-ЗН-индол, който може да бъде изолиран. Обикновено тези процеси
Индолите, като пиролите и фураните, претърпяват само много малко реакции на нуклеофилно заместване. За взаимодействия като.
Както при пиролите, водородът при азотния атом е много по-киселинен (pKa 16,2) от този на ароматните амини като анилин (pKa 30,7). Под .
Депротонирането на С-водорода изисква отсъствието на по-киселинен водород при азотния атом, т.е. водородният атом да има метил-подобен заместител.
Индолилният анион съществува главно в две мезомерни форми, което показва делокализация на заряда предимно между азотния атом.
Една от най-удобните N-защитни групи, използвани за литиране на индоли, е въглеродният диоксид [[102]], тъй като тази N-защитна група се въвежда in situ, .
2-/3-бромо- и 2-/3-йодиндоли и 2- и 3-трифлуорометилсулфонати, подобни на тях по реактивност [[134]] влизат в реакции, катализирани от паладий.
Радикали като бензил и хидроксил, когато взаимодействат с индоли, действат неселективно, давайки смес от съединения, така че такива реакции се използват рядко.
Индоловата пръстенна система не се редуцира от нуклеофилни агенти като литиево-алуминиев хидрид или натриев борохидрид, но литият е в течен амоняк.
Никакви циклопропан-съдържащи съединения не могат да бъдат изолирани по време на взаимодействието на индоли с карбени (за сравнение вижте раздел ##13.10.##). в реакциите.
Двойната връзка на пироловия пръстен на най-простите индоли може да участва в реакции на циклоприсъединяване с диполярни 4π-компоненти [[154]], както и .
Само α-алкиловите групи на индола се различават по някои специфични реактивни способностиспособност. В резултат на многобройни наблюдения беше потвърдено, че.
Граминът и особено неговите кватернерни соли се използват широко като междинни продукти в различни синтези, тъй като са лесно достъпни.
Както индол-3-карбоксилната [[186]], така и индол-2-илоцетната (α-индолоцетна) киселина се декарбоксилират лесно във вряща вода. Случва се и в двата случая.
Индолите с хидроксилни групи в бензеновия пръстен се държат като обикновени феноли, а поведението на индолите с хидроксилни групи във всяка позиция е .
2-Хидроксииндолът не съществува като такъв: стабилната форма е карбонилният тавтомер, а хидрокситавтомерът не може да бъде намерен. В химическото
3-Хидроксииндолът несъмнено съществува предимно под формата на карбонил тавтомер, въпреки че е открит и второстепенен равновесен компонент. Индоксил, стойност .
Изатинът е стабилно, ярко оранжево твърдо вещество, което се произвежда в търговската мрежа в огромни количества [[207]]. Тъй като изатинът лесно се излага.
1-Хидроксиндол може да се получи в разтвор, но опитите за пречистването му водят до димеризация чрез образуването на неговата нитронна тавтомерна форма. Тем .
2-аминоиндолът съществува предимно под формата на 3H-тавтомер, вероятно поради енергийно по-благоприятната резонансна структура от амидинов тип. .
(Моно)азаиндоли (би било по-правилно да ги наричаме пиролопиридини), в които един въглероден атом в шестчленния цикъл е заменен с азотен атом.
Реакциите с електрофилни реагенти се извършват в позиция 3 или възниква прикрепване към пиридиновия азотен атом. Всички азаиндоли са много повече.
Има само няколко примера за нуклеофилно заместване - заместване на халогенни атоми, разположени в α- и γ-позиции по отношение на .
Индолите обикновено се получават от нехетероциклични прекурсори чрез циклизиране на подходящи заместени бензенови производни; освен това те могат да бъдат получени.
Досега най-широко използваният метод за получаване на индоли е синтезът на Фишер, базиран на нагряване на арилхидразони, най-често с киселина.
Циклизирането на о-(2-оксоалкил)анилините става спонтанно в резултат на вътрешномолекулна кондензация с елиминиране на водата. Разработени са няколко нови.
Циклизирането на о-алкиниланилини може да се извърши по различни методи; изходните алкиниланилини се получават чрез реакции на свързване, катализирани от паладий Метод.
Основно-катализирана циклокондензация на о-алкиланимиди произвежда индол Синтез на Madelung В оригиналната си форма този метод изисква .
α-Ариламинокетонът се циклизира чрез електрофилна атака върху ароматния пръстен СинтезBischler Първоначално този метод беше .
Използват се няколко различни подхода за анулиране на бензенов пръстен към пиролна молекула, за да се образува индол [[274]]; най-изследвания път.
Синтез на Бартоли В необичаен, но въпреки това ефективен и изключително прост метод, известен като синтез на Бартоли, се използват орто-заместени нитробензени.
Все още не е ясно как анилиноакрилатите и свързаните с тях системи [[279]] се циклизират в присъствието на паладий: според механизма на реакцията на Heck.
N-Алил-о-халогенариламините се циклизират при различни условия, за да дадат както индоли, така и индолини; последните могат да бъдат превърнати в индоли чрез дехидрогениране или .
Синтезът на Ненитеску Синтезът на Ненитеску [[285]] е друг пример за процес, чийто подробен механизъм остава неясен [[286]], но този метод се използва за .
Синтезът на Gassmann Синтезът на Gassmann [[288]] прави възможно получаването на индоли със съдържащи сяра заместители, които, ако е необходимо, лесно се подлагат на .
Синтез на Фюрстнер Този гъвкав метод се основава на редуктивната циклизация на о-ациланилиди в присъствието на нисковалентен титан - при условия .
Синтез Фукуяма о-изоцианотирени, лесно получени чрез дехидратиране на съответните форми-амиди, се подлагат на в присъствието на органокалаени съединения.
Синтез на Sugusawa Ариламините, които нямат защитна група на азотния атом, се ацилират чрез реакцията на Friedel-Crafts селективно в орто позиция спрямо атома.
Термолизата на о-азидостирени води до нитрени, които, добавяйки към страничната верига, дават индоли [[294]]. Най-простите нитрени се генерират от реакцията.
Индолите могат да бъдат синтезирани чрез вътремолекулно добавяне на имати [[298]] или винилитий [[299]] към арини. В последния случай взаимодействието
о-нитростирените могат лесно да бъдат получени по различни методи: (1) чрез реакция на (о-бромо-метил)нитроарен с фосфин и последваща кондензация с алдехид съгласно реакцията.
Индолините служат като полезни междинни продукти за синтеза на индоли, заместени в карбоцикъла. В реакциите на електрофилно заместване те се държат като анилини; .
Най-често това са прости и директни синтези, при които в етапа на циклизация се използва вътрешномолекулно алкилиране чрез реакцията на Фридел-Крафтс [[308]]. .
Индоксилите обикновено се получават от антранилови киселини чрез алкилиране с халооцетна киселина, последвано от циклизиране чрез реакцията на Перкин [[311]]. .
Изатините са лесни за синтезиране чрез взаимодействие на анилин с хлорал, полученото съединение се превръща в оксим и се циклизира в присъствието на силен .
По време на окисляването на индоленини в присъствието на натриев волфрамат и водороден пероксид, ароматизацията и окислението на азотния атом се извършват едновременно.
Ондансетрон, селективен антагонист на 5-хидрокситриптамина, се използва като лекарство за предотвратяване на повръщане.
Стауроспоринът и свързаните с него съединения се изследват активно като потенциални противотуморни средства [[315]]. При синтеза на това съединение е установено.
Има различни начини за синтезиране на серотонин. Методът, показан на диаграмата по-долу [[316]], се основава на използването на метода на Фишер: необходимият фенилхидразон.
В този синтез пиролът се използва като изходно съединение: междинно образуван цикличен кетон е, най-общо казано, полезен междинен продукт.
В повечето случаи при синтеза на азаиндоли като изходни съединения се използва пиридин, а самите реакции са подобни на тези за получаване на индоли.