ИНХИБИТОРИ НА ЙОТИКА И МИТОЗА С ПРОТИВОТУМОРНО ДЕЙСТВИЕ
1. Какви вещества се класифицират като антрациклинови антибиотици?
Примери за антрациклинови антибиотици са даунорубицин (рубомицин хидрохлорид), доксорубицин, епирубицин и идарубицин. Тези вещества се използват като противотуморни средства.
2. Опишете механизма на действие на антрациклиновите противоракови лекарства.
Тези вещества се въвеждат между базовите двойки на ДНК, променяйки конфигурацията на нейните спирали.
3. Какви промени в клетката причиняват антрациклиновите противоракови лекарства?
Конформационните промени в ДНК нарушават удължаването на нейните вериги и функцията на ДНК полимеразата. Синтезът на протеин също е нарушен, тъй като активността на РНК полимеразата се променя.
4. Ефектите на антрациклините зависят ли от фазата на клетъчния цикъл?
Смята се, че тези вещества действат независимо от фазата на клетъчния цикъл.
5. В какви фази на клетъчния цикъл се проявява антитуморният ефект на антрациклините?
Повечето от ефектите се проявяват в S-фазата на клетъчния цикъл. Въпреки това, клетките във фазата Gj също са засегнати.
6. Антрациклиновите противоракови лекарства пречат ли на усвояването на нуклеозидите от клетките?
да Тези вещества предотвратяват включването на тимидин в раковите клетки и фибробластите.
7. Опишете ефекта на антрациклиновите противоракови лекарства върху топоизомераза II.
Тези вещества инхибират топоизомераза I, което води до забавяне или нарушаване на възстановяването на ДНК.
8. Опишете взаимодействието на антрациклините с двувалентни йони.
Антрациклините са способни да образуват комплекси с двувалентни йони като желязо и мед.
9- Как антрациклините влияят на сърцето?
Тези вещества имат кардиотоксичен ефект.
10. Как антрациклиновите антибиотици влияят на митохондриите?
Прониквайки в клетката, тези вещества образуват супероксидни аниони. Обикновено свободните радикали (напр. водороден пероксид) се унищожават от глутатион пероксидазата. В сърдечните клетки обаче активността на този ензим и концентрацията на глутатион са ниски. Следователно, супероксидните аниони се комбинират с наличните Fe йони
+, образувайки силно активни радикали, които бързо предизвикват липидна пероксидация и разрушават митохондриите.
11. Какъв е клетъчният механизъм на развитие на сърдечна недостатъчност под въздействието на антрациклини.
Супероксидните радикали, образувани от антрациклините, не само увреждат митохондриите на кардиомиоцитите, но и инхибират АТФ-азата. Това намалява способността на сърдечните клетки да отлагат калций (особено в саркоплазмения ретикулум) и да го освобождават в цитоплазмата.
12. Избройте механизмите на резистентност към антитуморния ефект на антрациклините.
* Механизми на множествена лекарствена резистентност, свързани с хиперпродукция на гликопротеин-P170.
* Промени в конформацията или активността на топоизомераза II.
* Промени в нивото или активността на глугатион.
13- Опишете ролята на гликопротеина P170 в механизма на лекарствена резистентност.
Този протеин функционира като енергозависима мембранна помпа, която активно отстранява антитуморните вещества от туморната клетка.
14. Има ли фармакологични лечения за лекарствена резистентност?
да Блокерите на калциевите канали (напр. верапамил) могат да блокират дейността на помпата "помпа", отслабвайки лекарствената резистентност. Циклоспоринът и неговите аналози също са ефективни.
15- Опишете фармакокинетиката на антрациклините.
Тези вещества се свързват активноне само с ДНК; до 75% от приложеното количество присъства в свързана с протеини форма. Те се метаболизират в черния дроб и се свързват с остатъците от глюкуронова киселина. Метаболитите се екскретират главно с жлъчката, но някои от тях влизат в урината. Антрациклините имат дълъг полуживот и се прилагат интравенозно.
16. Кардиотоксичността на доксорубицин дължи ли се на изходното вещество или на неговия метаболит?
Кардиотоксичността се дължи главно на действието на изходното вещество, но основният му метаболит (доксорубицинол) също има токсичен ефект върху сърцето.
17. Кога се използва доксорубицин?
Доксорубицин се използва при различни видове тумори, ефективен е дори при солидни тумори. Използва се като неразделна част от стандартната схема на лечение на рак на гърдата, стомаха, яйчниците, болест на Ходжкин, неходжкинов лимфом (лимфогрануломатоза), сарком, миелом и остра лимфоцитна левкемия.
18. Кога основно се използва даунорубицин (рубомицин хидрохлорид)?
Даунорубицин се използва главно при лечението на остра левкемия.
19. Сравнете кардиотоксичността на доксорубицин и даунорубицин.
Сърдечните увреждания са по-рядко срещани при даунорубицин, отколкото при доксорубицин.
20. Даунорубицин ефективен ли е при солидни тумори?
Да, особено при невробластом.
21. Какво представлява идарубицин?
Идарубицин е аналог на даунорубицин. Използва се в комбинация с цитарабин в началото на лечението на остра миелогенна левкемия.
22. Сравнете доксорубицин с идарубицин.
Идарубицин е по-малко липофилен и следователно по-малко кардиотоксичен от доксорубицин (или даунорубицин). Идарубицин има по-голям афинитет към ДНК от доксорубицин и е по-лесенвлиза в целевите клетки.
23. Сравнете активността на идарубицин с тази на други антрациклини.
Необходими са по-ниски концентрации на идарубицин, за да се блокира усвояването на тимидин от раковите клетки, отколкото други антрациклини. Следователно може да се счита за най-активното средство.
24. При какви новообразувания се използва идарубицин като "сираче" (orgbap)-вещество?
Идорубицин се използва като такъв при остра миелоидна левкемия, остра лимфоцитна левкемия при деца, хронична миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром.
25. Мултилекарствената резистентност обхваща ли идарубицин?
Да, но в много по-малка степен от другите вещества от тази група.
26. В коя фаза от клетъчния цикъл действат етопозид и тенипозид?
Действието на тези вещества е специфично за С2 фазата.
27. Опишете механизма на действие на етопозид и тенипозид.
Етопозидът е инхибитор на топоизомераза II. За разлика от антрациклините, етопозидът не се свързва директно с ензима, а стабилизира неговия комплекс с ДНК.Когато ДНК се сглобява с топоизомераза II, преходът от една фаза на клетъчния цикъл към друга се блокира. ДНК веригите се разкъсват и клетката умира (фиг. 54).
Ориз. 54. Схема на действие на етопозид.
28. Етопозидът преминава ли кръвно-мозъчната бариера?
Да, но само в малка степен (приблизително 5%).
29. Действат ли флуорохинолоните върху туморните клетки?
Не. Тези вещества са специфични за бактериалните топоизомерази.
30. Какво е пликамицин?
Plikamycin е противораков агент за парентерално приложение, който действа независимо от фазата на клетъчния цикъл.
31. Опишете употребатапликамицин при туморна химиотерапия.
Plicamycin се използва предимно при резистентен рак на тестисите от зародишна линия.
32. Опишете механизма на действие на пликамицин.
Пликамицинът се вмъква между базовите двойки на ДНК, което кара спиралата да се развива. Това инхибира синтеза на ДНК и транскрипцията на РНК.
33. Как се прилага пликамицин?
34. Опишете разпределението на пликамицин.
Plicamycin е най-концентриран в клетките на бъбречните тубули, хепатоцитите и костите, особено в областите на активна костна резорбция.
35. Преминава ли пликамицин през кръвно-мозъчната бариера?
да Концентрацията му в серума и цереброспиналната течност е приблизително еднаква.
36. Какви противотуморни вещества са включени в групата на камптотецина?
Топотекан и Иридотекан.
3 7. Какво представлява топотекан?
Топотеканът е цитотоксичен растителен алкалоид, изолиран от китайското дърво Camptotheca acuminata. Използва се интравенозно като противотуморно средство.
38. Камптотецините действат ли само в определена фаза на клетъчния цикъл?
да Действието на тези вещества е силно специфично по отношение на S-фазата.
39. Опишете механизма на действие на топотекан и иридотекан.
Тези вещества инхибират топоизомераза I, в резултат на което по време на репликацията на ДНК настъпва нейната фрагментация и се нарушава синтеза на РНК
40. Кога се използва топотекан?
Топотекан е първа линия химиотерапия за рак на яйчниците и адювант при лечението на дребноклетъчен рак на белия дроб.
41. Могат ли камптотецините да се използват в комбинация с лъчева терапия?
Не. Инхибиторите на топоизомераза I инхибират първоначалното възстановяване на ДНК, включително възстановяването на нейните вериги иоснови, увредени от лъчева терапия.
42. Опишете механизма на действие на блеомицин.
Блеомицинът се превръща в хем комплекс, който се свързва с ДНК и кара веригите му да се разрушат, докато се репликират. Действа специфично във В2-фазата на клетъчния цикъл.
43. Уврежда ли се костният мозък при използване на блеомицин?
Не. Костният мозък съдържа голямо количество блеомицин хидролаза, която инактивира този антибиотик.
44. Мултилекарствената резистентност обхваща ли блеомицин?
Не. Р-гликопротеините не действат върху него.
45. Как се прилага блеомицин?
Тъй като блеомицинът се абсорбира слабо, той трябва да се прилага парентерално.
46. Опишете разпределението на блеомицин.
Блеомицинът се разпределя главно в тъканите на кожата, белите дробове, бъбреците, перитонеалната кухина и лимфата.
47. Как блеомицинът се свързва с протеините?
слаб. Във формата, свързана с плазмените протеини, присъства по-малко от 10% от това вещество.
48. Посочете основните тъкани, в които се проявяват токсичните ефекти на блеомицин.