Интерферон и инфекциозни заболявания Въпреки че IFN са силни инхибитори на вирусната репликация в
Въпреки че IFN са силни инхибитори на вирусната репликация в тъканни култури, все още не е ясно дали те са необходими за възстановяване от остри и хронични инфекции при хора. Официални доказателства могат да бъдат получени чрез прилагане на анти-IFN антитела на доброволци по време на остра вирусна инфекция, но такава процедура не е безрискова.
Количественото определяне на IFN може да се извърши по няколко метода: а) антивирусната активност се измерва в различни телесни течности, включително серум, съдържанието на обикновени вирусни екзантеми, клетки и тъканни екстракти; b) IFN-индуцираните ензими могат да бъдат открити в серума и мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMC); в) PBMC могат да бъдат заразени с вирус, за да се определи техният антивирусен статус; d) РВМС могат да бъдат третирани със стимулатори за производство на IFN (напр. поли-r1-поли-rC, митоген и т.н.), за да се определи индуцируемостта на IFN при оптимални in vitro условия; e) Свързани с IFN функции, като повишена активност на естествените клетки убийци, могат да се използват за индиректно измерване на IFN. Получаването на моноклонални антитела към основните видове IFN дава възможност за радиоимунологично определяне, което в много лаборатории често замества или във всеки случай допълва биологичната оценка.
Най-простото тълкуване на факта, че IFN потиска вирусната репликация in vitro е, че подобен механизъм действа на мястото на инфекцията in vivo, докато не се мобилизират специфични за вируса клетъчно-медиирани и хуморални отговори. Възможно е обаче IFN да е важен само като модулатор на адаптивните и неадаптивните реакции на организма. Освен това анализът на ефекта на IFN на системно нивоусложнени от способността им да активират различни патогенетични системи (като простагландин и кортикостероид), както и множество вътреклетъчни обмени, които имат собствен ефект върху имунната система. Фактът, че IFN може да бъде индуциран in vitro от редица микроорганизми и също така определен in vivo при бактериални и паразитни инфекции, показва неговата многостранна роля при инфекциозни заболявания. Доказателства за нежелани ефекти, причинени от екзогенен IFN при животни и хора, както и наличието на IFN при различни автоимунни заболявания, предполагат тяхната възможна роля в симптомите и дори в патогенезата на заболяванията.
Тъй като IFN са индуцируеми протеини, техните нива обикновено са изключително ниски. Всеки спонтанен IFN, който се образува например в лимфоидна тъкан, свързана с червата и постоянно под въздействието на антигени, идващи от стомашно-чревния тракт, може да участва в поддържането на имунологичната хомеостаза.
Идентифицирани са редица заболявания, при които се открива относителен или абсолютен дефицит на продукцията на IFN поради самата патология или нарушение на реакцията към вирусна инфекция. При нефулминантни вирусни заболявания IFN се определя при 85% от пациентите, а при 70% от мононуклеарните клетки на периферната кръв са резистентни към инфекция с вируса на везикулозен стоматит. У-
При пациенти с преходен хепатит IFN не се открива в серума и кръвните клетки са податливи на вирусна инфекция и не са в състояние да произвеждат IFN in vitro в отговор на адекватни стимули. Не е ясно обаче доколко преходното естество на това заболяване се дължи на дефицит в производството на IFN или е негова последица.
Установена е времева връзка между действието на ендогенния IFN ивъзстановяване. Изследването на везикуларна течност при херпес зостер при нормални индивиди и индивиди с имуносупресия, при които инфекцията е протекла по-тежко, допринесе за ново разбиране на проблема. Течността на везикулите при херпес зостер или херпес симплекс обикновено има високи титри на IFN и въпреки че свежите везикули продължават да се появяват, лезиите заздравяват много бързо. При пациенти с имунна недостатъчност с различни тумори, по-специално с болестта на Ходжкин, везикулите са склонни да се сливат и персистират (не се разтварят) в продължение на няколко дни. Такива везикули не съдържат откриваем IFN; също се наблюдава разпространение на вируса. Началото на определянето във флакони с IFN съвпада с появата на комплемент-фиксиращи антитела към вируса варицела-зостер и бързото отзвучаване на състоянието. Неспособността за производство на IFN е придружена от по-обобщен дефицит на защитните сили на организма, който се проявява чрез липса на имунологичен отговор към антигените на вируса на варицела-зостер. Тези наблюдения позволяват по-рационално лечение на херпес зостер при пациенти с рак, което впоследствие се потвърждава от използването на екзогенен IFN.
Неспособността за производство на IFN първоначално се причинява от самия организъм. Наблюдава се при пациенти със злокачествени заболявания на кръвта, с анемия, вроден или ятрогенен имунен дефицит, проказа, туберкулоза, синдром на придобита имунна недостатъчност. Въпреки това, редица вируси (например вируси на остър хепатит А и В) in vivo са неефективни стимулатори на отговора, водещ до появата на циркулиращ IFN.
Образуването на IFN in vivo не се ограничава до остра вирусна инфекция. Голям брой грам-отрицателни и грам-положителни бактерии, хламидия, коксиел, микоплазми и рикетсии индуцират IFN in vitro.Бактериалните ендотоксини и протозойните инвазии индуцират циркулиращия IFN. IFN в цереброспиналната течност на пациенти с бактериален или асептичен менингит и в ушния секрет на деца с отит обикновено се свързва с бактерии от вида Haemophilus influenzae. Степента, до която IFN участва в процеса на оздравяване на бактериалните инфекции, не е добре известна. Вероятно повишаването на IFN допринася за увеличаване на фагоцитозата на макрофагите и неутрофилите.
Имунопатологични ефекти на интерферона
IFN се определя в серума при пациенти с автоимунно заболяване, колагеноза, например със системен лупус еритематозус, синдром на Behcet, както и със СПИН. Причината за появата на IFN и тяхното значение е неизвестна, както и ролята им в патогенезата на заболяванията. Токсичните ефекти на IFN са показани за първи път от Gresser при мишки. Животни, третирани с чист IFN ежедневно в продължение на повече от 7 дни от раждането, развиват преходна чернодробна некроза. Ако IFN се прилага за по-малко от седмица, животните спират да растат и развиват гломерулонефрит според вида на заболяването с имунни комплекси и късни клинични прояви в рамките на около 3 седмици.
Промените в бъбреците при лимфоцитен хориоменингит при мишки не се различават от промените, причинени от IFN. Смята се, че такива лезии са причинени от ендогенен IFN, тъй като те съответстват на количеството и времето на персистиране на интерферона в кръвта и могат да бъдат модулирани от анти-IFN серум. Повтарящите се инжекции на IFN ускоряват появата на автоимунна хемолитична анемия при инбредни мишки, податливи на това заболяване, което е от интерес в светлината на предложената патогенеза на автоимунни състояния при хора.
Прилагане на чист IFN на хора по различни начини в дози (> 108 IU), сравними с циркулиращите и локалните нива на IFN,които се определят при вирусни инфекции, води до подобни усложнения, което сега е много добре документирано. Дозозависимата треска с грипоподобни симптоми е основният отговор, а многократните инжекции са свързани с умора, анорексия, общо неразположение, хронично главоболие и ортостатична хипотония. Съдейки по времето на появата на тези реакции (когато-
изчезва няколко часа след / m или / до въвеждането или 30-60 минути след / в инжекцията), възпалителният медиатор тук не трябва да бъде самият IFN, а други фактори. Това предположение се подкрепя от факта, че наблюдаваните симптоми и фебрилни реакции могат да бъдат облекчени чрез потискане на синтеза на простагландин с инхибитора на циклооксигеназата индометацин, докато други метаболитни събития (хидрокортикостероиден отговор и промени в нивото на циркулиращите микроелементи) остават непроменени. Не е известно на какво ниво IFN стимулира образуването на кортикостероиди - на ниво надбъбречни жлези, хипофиза или хипоталамус.
По-изразени токсични странични ефекти се наблюдават в случай на приложение на IFN в дози, значително по-високи от нивото на ендогенния IFN, индуциран от повечето вируси по време на интравенозна инфузия в продължение на няколко седмици (което се осигурява от много схеми за лечение на тумори). IFN причинява тежко неразположение с признаци на нарушение на централната нервна система (обърканост, ступор или кома), както и прекомерни аномалии на ЕЕГ с бавни вълни. Освен това може да има изразени метаболитни нарушения под формата на хиперкалиемия, понякога хипокалцемия, хиперкалцемия и леко повишаване на нивата на урея и креатинин.
Други ефекти от високите дози интерферон включват смущениясърдечната честота и са отбелязани няколко внезапни смъртни случая, особено при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване. Умерени или високи дози интерферон предизвикват повишаване на нивото на чернодробните ензими - аспартат трансаминаза, е-глутамил транспептидаза и алкална фосфатаза. При деца, лекувани с интерферон за вродена цитомегаловирусна инфекция, както и при възрастни, може да настъпи загуба на тегло при многократни дози от лекарството, отчасти поради загуба на апетит. Директното потискане на клетъчния растеж също се доказва от алопеция, която се появява при възрастни по време на лечение с интерферон. Дози интерферон дори не са достатъчни, за да предизвикат треска (т.е.