Използването на цитостатични имуносупресори при лечението на заболявания

Установяването на ролята на имунните нарушения в патогенезата на ревматоидния артрит и редица други ревматични заболявания доведе до използването на имуносупресивни лекарства при лечението на тези заболявания. Механизмът на терапевтичното действие на такива класически противовъзпалителни лекарства като кортикостероиди също е до голяма степен свързан с инхибиторния ефект върху клетките на имунокомпетентната система, т.е. с тяхното имуносупресивно свойство.

Въпреки това, в съвременната медицина действителните имуносупресори обикновено се считат за синтетични химиотерапевтични лекарства, които имат относително бърз и неспецифичен цитостатичен ефект, особено изразен по отношение на бързо пролифериращите клетки. По този начин тези лекарства имат инхибиторен ефект върху различни видове клетки, но на нивото на лимфоидните клетки цитостатичният ефект става имуносупресивен.

Този ефект се улеснява от факта, че при заболявания с имунна и автоимунна патогенеза на възпалението, лимфоидните клетки са в състояние на повишена пролиферативна активност и поради това са особено чувствителни към въпросните цитостатични лекарства. По същата причина термините "цитостатични лекарства" и "имуносупресори" (или "цитостатични имуносупресори") се използват като синоними.

При ревматоиден артрит имуносупресорите са високоефективни основни средства, приблизително равни по активност на златните препарати. Поради това те са особено показани при тежки и бързо прогресиращи варианти на заболяването с недостатъчен ефект от конвенционалната терапия, лоша поносимост на глюкокортикоиди или необходимост от предписване на твърде високи поддържащи дози (използването на имуносупресори, както и ауротерапия, в тези случаи позволява намаляване на дозатахормонални лекарства или дори да ги отмените).

Въпреки това, поради потенциалните странични ефекти, описани по-долу, те традиционно се предписват на последно място сред разглежданите лекарства, след установяване на недостатъчен ефект или лоша поносимост на други основни лекарства. Терапевтичният ефект на имуносупресорите при имуно-възпалителни заболявания (включително ревматоиден артрит) изобщо не е паралелен на действителната имуносупресия и, очевидно, в не по-малка степен зависи от инхибиторния ефект върху клетъчната фаза на възпалителния процес като такъв. Отделни имуносупресори (по-специално циклофосфамид) също се приписват на действителния противовъзпалителен ефект.

Поносимостта на имуносупресорите като цяло може да се счита за задоволителна. Честотата на страничните ефекти на тези лекарства е по-малка от повечето други бавнодействащи антиревматоидни лекарства (единственото изключение са хинолиновите производни, които имат най-слаб терапевтичен ефект). Потенциалът за особено тежки усложнения обаче, макар и относително рядък, е основният фактор, ограничаващ употребата на имуносупресорите и обясняващ възприемането им главно като "резервни лекарства" от последна инстанция.

Индивидуалните имуносупресори предизвикват характерни странични ефекти, но повечето от усложненията са общи за цялата група. С изключение на лека гастралгия, гадене, алергични кожни обриви, тези общи прояви на странични ефекти са представени в таблица. 2.4.

Таблица 2.4. Странични ефекти на имуносупресори

Страничен ефект	Хлорбутин	Циклофосфамид	Азатиоприн	Метотрексат
Менструални нередности	+	+	0	0
Азооспермия	+	+	0	О
Увреждане на черния дроб	?	0	+	++
Потискане на костния мозък	+	+	+	+
Развитие на инфекция	+	+	+	+
Хромозомни аберации	?	++	+	+
Тератогенност	+	+	0	++
Канцерогенност	++	+	+	О

Менструалните нарушения и азооспермията (без намаляване на либидото и потентността) се причиняват главно от алкилиращи агенти, а чернодробните промени се причиняват от антиметаболити. Инхибирането на функцията на костния мозък е рядко и може да се отнася до някоя от трите хемопоетични линии (по-често се регистрира умерена левкопения). След спиране на лекарството или намаляване на дозата му в повечето случаи е обратимо. Описани са обаче и случаи на необратима аплазия на костния мозък с фатален изход.

Имуносупресорите, когато се предписват във високи дози, могат да намалят антиинфекциозния и противотуморен имунитет, което кара лекарите да бъдат особено предпазливи от съответните усложнения. Присъщата способност на тези лекарства да причиняват хромозомни аберации и тератогенността, отбелязана в редица случаи, косвено показващи вероятността от мутагенен ефект при хората, изостря опасенията за канцерогенен ефект.

Но при сегашните тенденции да се започва лечение с ниски дози имуносупресори и сравнително бързо да се намаляват до такива, които поддържат риска от инфекции и тумори, въпреки че трябва да се има предвид, в действителност той се оказва минимален.Трябва да се има предвид, че имуносупресорите често се предписват при особено тежки варианти на ревматоиден артрит с бърза прогресия, обездвижване поради болка, стероидна зависимост и наличие на заплашителни усложнения от стероидната терапия.

Естествено, рискът от дългосрочни проблемни усложнения в такива случаи трябва да се пренебрегне. В допълнение, инфекциозните усложнения, приписвани на имуносупресори при някои пациенти с ревматоиден артрит, може да се дължат на по-голямата чувствителност към инфекции, присъщи на самото заболяване, особено когато се лекуват с високи дози глюкокортикоиди.

По време на бременност назначаването на имуносупресори е нежелателно. Това се отнася главно за метотрексат. Явна тератогенност на азатиоприн не е регистрирана дори когато се предписва през първия триместър на бременността.

Нежеланите реакции, характерни за специфични представители на групата имуносупресори, са описани по-долу при разглеждане на отделни лекарства.

Хлорбутин (левкеран, хлорамбуцил) доскоро се използваше доста често при резистентен ревматоиден артрит, което до голяма степен се дължеше на добрата му поносимост. Лекарството се предлага в таблетки от 2 и 5 mg. Начални дневни дози за възрастни 6-8 мг. След постигане на клинично подобрение, започващо след около 1 месец и нарастващо, те постепенно намаляват. Поддържащите дози са 2-4 mg / ден или дори по-малко (например 2 mg 1 път на 2-3 дни). Има съобщения за повишаване на ефективността на хлорбутин, когато се прилага в "свързана" форма с антитела към тъканта, която се очаква да има преобладаващ ефект (по-специално с антитела срещу Т-лимфоцити и др.).

Наблюдавани странични ефекти на хлорбутинотносително редки и изчерпателни от обсъдените по-горе странични ефекти, характерни за групата имуносупресори като цяло. През последните години обаче се натрупаха материали за сравнително по-честото развитие на злокачествени заболявания (включително остра левкемия) при хора, лекувани с това лекарство, което прави по-нататъшното му широко приложение в ревматологията съмнително.

Циклофосфамидът е ефективен, но в същото време потенциално най-опасният сред имуносупресорите, поради което се използва сравнително рядко при ревматоиден артрит. В ревматологията се оказва лекарство на избор при пациенти с грануломатоза на Wegener, при които в някои случаи предизвиква пълна ремисия. Ефективен е и при други тежки системни артериити, включително нодозен периартериит, при неефективност на глюкокортикоиди и други лекарства.

Начални дневни дози от 100-150 мг. Както при другите имуносупресори, първите признаци на терапевтичен ефект се наблюдават след 3-4 седмици; в бъдеще симптомите на клинично подобрение се увеличават. След стабилизиране на клиничната картина дневните дози циклофосфамид постепенно се намаляват и накрая стават поддържащи. Последните могат да бъдат много малки: 50-25 mg и дори 12 mg. При поява на ясен ефект и добра поносимост лекарството (както и имуносупресорите като цяло) се приема в малки дози за дълго време - до 1 година или повече. Произвежда се в таблетки от 50 mg и в ампули от 200 mg, поради което, ако е необходимо, може да се използва и интрамускулно (започвайки със 100 mg дневно или 200 mg през ден).

Страничните ефекти, които са специфични за циклофосфамид и го отличават от другите имуносупресори, включват обратимо оплешивяване, по-често развитие на полов стерилитет по време на лечението и особеновъзможно увреждане на пикочния мехур (фиброза, тежък хеморагичен цистит, рак).

За предотвратяване на последните усложнения се препоръчва профилактичен прием на големи количества течност (до 3-4 l / ден за възрастни при липса на противопоказания) и често изпразване на пикочния мехур, за да се избегне продължителен контакт на неговия епител с лекарството. В случай на приемане на големи дози циклофосфамид е описано действие, подобно на ефекта на антидиуретичния хормон: задържане на течности и натрий в тъканите, което понякога води до хипонатриемия и изисква допълнително приложение на разтвор на натриев хлорид.

Циклофосфамидът се екскретира активно от бъбреците, поради което при наличие на бъбречна недостатъчност токсичността на лекарството може да се увеличи и е необходимо намаляване на дневната му доза.

Азатиопринът (Imuran) сред имуносупресорите, използвани за лечение на пациенти с ревматоиден артрит, е най-популярен.

Първоначалните дневни дози преди това са били предписвани в размер на 2-5 mg / kg телесно тегло. През последните години големите дози (4-5 mg/kg) са престанали да се използват и лечението обикновено започва с 150 mg/ден (рядко 100 mg/ден). Терапевтичният ефект започва да се проявява след 3-4 седмици употреба. При постигане на ясно подобрение дозата се намалява до поддържаща - 75-25 mg / ден. Предлага се в таблетки от 50 mg.

Дозата на азатиопирин трябва да се намали (до 25% от обичайната доза), когато се комбинира с алопуринол, тъй като последният забавя разграждането на bmercaptopurine, основният активен метаболит на азатиоприн. В допълнение към обичайните имуносупресивни странични ефекти, обсъдени по-горе, при азатиоприн могат да се появят стоматит, гадене, алергични реакции, включително кожни обриви и хепатит. Възможно е "грипоподобната" реакция, проявяваща се с треска иболки в мускулите. В допълнение към умерената левкоцитопения и тромбоцитопения е описано остро забавяне на узряването на елементите на костния мозък (дори след много кратък прием).

Метотрексат. Доскоро основните показания за употребата на метотрексат в ревматологията бяха тежки прогресивни форми на псориатичен артрит и в по-малка степен резистентен на хормонална терапия дерматомиозит. През последните години стана ясно, че лекарството е много ефективно и при много пациенти с ревматоиден артрит. В същото време е много важно клиничното подобрение да се постигне чрез предписване на ниски дози метотрексат, които почти не причиняват сериозни усложнения. Ето защо в момента лекарството се превръща в основен имуносупресор за лечение на пациенти с тежък и резистентен ревматоиден артрит.

Метотрексат се предлага под формата на таблетки от 2,5 mg и ампули от 5 mg. Използва се предимно вътрешно. Най-популярният метод за приемане на метотрексат е 2,5 mg 3 пъти седмично с интервал от 12 часа (например в 8 и 20 часа в понеделник и в 8 часа във вторник; последвано от почивка до 8 часа следващия понеделник и т.н.). С тази техника се отбелязва несъмненият терапевтичен ефект на лекарството и почти пълната липса на странични ефекти.

Редките нежелани реакции, които отличават метотрексат от другите имуносупресори, включват улцерозен стоматит (при продължително лечение могат да се развият язви в други части на храносмилателния тракт), депигментация на кожата, алопеция, мегалобластна анемия, чернодробна фиброза. Описан е особен белодробен синдром (вероятно от имунна природа), проявяващ се с треска, кашлица, диспнея, еозинофилия, дифузна белодробна инфилтрация и понякога хемоптиза.

Особеността на този синдром е липсата на склонност към рецидив иобратимост дори при продължаване на лечението, въпреки че с развитието на нежелани реакции лекарството трябва да се прекрати. Наличието на бъбречна недостатъчност повишава токсичността на метотрексат. Предимството на лекарството е липсата на канцерогенност.

---