Как да изключим гените, чиято работа води до рак
Къси последователности от РНК, иначе известни като малка интерферираща РНК (siRNA или siRNA, от small interfering RNA), способни ефективно да „изключат“ специфични гени, за първи път са използвани за лечение на рак при хора.
За откриването на феномена на така наречената РНК интерференция (РНК интерференция) през 2006 г. беше присъдена Нобелова награда. Доказано е, че късите РНК последователности могат да блокират синтеза на определени протеини чрез специфично инхибиране на генната експресия. Имаше големи надежди за малки интерфериращи РНК - учените вярваха, че техниката на РНК интерференция може да се използва за лечение на рак и коригиране на наследствени генетични заболявания. Въпреки това не беше толкова лесно да се въведе предложеният метод в клиничната практика - възникна въпросът как да се доставят РНК молекули вътре в клетката до техните целеви гени. Основната "уловка" беше, че в цитоплазмата на клетката свободната РНК веднага се разцепва от специални ензими - РНКази. Решаването на този проблем отне четири години.
Учените създадоха наночастици от два синтетични полимера и протеин, които могат да се свързват с рецептори на повърхността на раковите клетки и със специфични области на малки интерфериращи РНК. Създадените наночастици, или по-скоро миРНК, прикрепени към тях, блокираха синтеза на протеина, продукт на гена RRM2. Механизмът на действие на миРНК е доста прост – те се свързват с месинджър РНК, които са преходната връзка от ДНК към протеина, и водят до тяхното ензимно разцепване.
Създадените наночастици достигат около 70 nm в диаметър. Те бяха получени чрез смесване на първоначалните компоненти (синтетични полимери, протеин и siPHK) във вода, където компонентите бяха автономно сглобени вфункционални наноструктури. Получените частици се въвеждат в кръвния поток на пациентите, където циркулират, докато навлязат в „пропускливия” кръвоносен съд, снабдяващ тумора с кръв. Веднъж попаднали в тумора, наночастиците се свързват с рецепторите на повърхността на туморните клетки и се абсорбират, попадайки вътре в клетките.
Веднъж попаднали в клетката, наночастиците се разпадат, освобождавайки миРНК. Останалите компоненти на наночастиците, безвредни за човешкия организъм, се метаболизират в бъбреците и се екскретират с урината.
Стреляйте в готовност
Статията описва първата фаза на клинично проучване, проведено върху 15 пациенти и посветено на оценката на безопасността на техниката. Анализът на туморни проби, получени от първите трима доброволци, показа, че miPHK успешно проникват в туморните клетки и се свързват с информационни РНК на протеина RRM2. В същото време, колкото повече наночастици бяха въведени в кръвния поток, толкова повече miRNA се появиха в клетките. При един от пациентите нивото на RRM2 е значително по-ниско от това в контролната група.
Учените ще трябва да проведат редица дългосрочни клинични проучвания, за да потвърдят безопасността и ефективността на такава терапия, но Дейвис признава, че това проучване не предоставя пряко доказателство, че наночастиците, съдържащи siRNA, могат да се използват при лечението на пациенти с рак. "Идеята, че всеки ген може да бъде насочен от siRNA, е много привлекателна," казва Дейвис, "всеки протеин вече може да бъде упоен с siRNA."
Дейвис се надява, че лечението чрез насочване към специфични гени няма да има значителни отрицателни странични ефекти.„Мечтата ми е да накарам туморите да изчезнат, което ще подобри качеството на живот на пациентите и в крайна сметка ще ги излекува, -казва Дейвис. „Направихме още една стъпка в тази посока.“ Някои изследователи обаче твърдят, че изпитването е проведено върху малък брой пациенти и не са взети достатъчно туморни биопсии от всеки тестван пациент. Молекулярният биолог Томас Тушл от университета Рокфелер в Ню Йорк (Rockefeller University) казва, че е най-малкото неразумно да се вярва в значително намаляване на туморния протеин само при един пациент, но добавя, че се надява да потвърди положителните резултати от работата.
Биотехнологичният инженер Даниел Андерсън от Масачузетския технологичен институт в Кеймбридж също се опитва да създаде системи за доставяне на интерферираща РНК в клетките. Той смята, че представените резултати са добро начало. „Хората, разработващи терапии, осъзнават, че данните от животни не винаги се отнасят за хората,казва той. -Голям брой много интересни резултати са натрупани в животински модели, но осъществимостта на разработените системи за доставяне на лекарства трябва да бъде доказана в клинични изпитвания. Ето защо това проучване е толкова важно.“