Комбинированное лечение метастази колоректального рака в печень - Статьи по специалности
Доцент доктор Н.Н. СеменовБългарски онкологичен център. Н.Н. Блохин RAMS
В световен мащаб 1-1,2 милиона души се разболяват от колоректален рак всяка година. Метастазите се развиват при 50-60% от пациентите с течение на времето. Други 15% от пациентите имат метастази при първоначалната диагноза. Повечето пациенти (до 80–85%) имат чернодробни метастази, като при половината от този брой черният дроб е единственият метастазен орган, но само 10–15% от тези пациенти могат да бъдат оперирани [1].
В химиотерапията на колоректален рак през последните години беше постигнат голям напредък поради широкото използване в клиничната практика на нови високоефективни химиотерапевтични лекарства (оксалиплатин, иринотекан, томодекс, капецитабин).
Oxaliplatin е ново платиново лекарство, което е показало висока ефективност в комбинация с 5fluorouracil и leucovorin. При използване на различни режими на приложение на 5-флуороурацил (болус, продължителна инфузия, хрономодулиран режим), ефективността на химиотерапията достига 50-60% [24]. Комбинацията от оксалиплатин 130 mg/m 2 и томодекс 3 mg/m 2 на всеки 3 седмици в първата линия химиотерапия е ефективна в 41,5-67,5% от случаите, във втората 9,7% [58]. Комбинацията от оксалиплатин 130 mg/m2, ден 1 и капецитабин 2500 mg/m2/ден, дни 114, на всеки 3 седмици е ефективна на първа линия при 44-50% от пациентите, на втора линия при 22% (след терапия с 5fluorouracil) [9].
Друго високоефективно лекарство при лечението на напреднал колоректален рак еиринотекан. При монотерапия иринотекан от първа линия предизвиква общ ефект при 29% от пациентите. В комбинация с различни режими на 5fluorouracil общият ефект е 4050% [1011]. Комбинация от иринотекан 350 mg/m 2 и томодекс 3 mg/m 2 на всеки 3седмици в първата линия химиотерапия позволи да се постигне ефективност от 40% [12]. Изследвана е активността на комбинацията от иринотекан 350 mg/m 2 ден 1 и томодекс 2,6 mg/m 2 ден 2, на всеки 3 седмици. Общият ефект е 53% [13].
Проучена е и комбинация от иринотекан и капецитабин. В едно проучване общият ефект е 45% [14]. В друго проучване общият ефект достига до 71%. Проучени са две схеми: всички пациенти са получавали капецитабин 2500 mg/m 2 /ден, дни 114 и иринотекан 300 mg/m 2 ден 1 или 150 mg/m 2 ден 1 и 8 [15].
Във фаза III проучване [16] при 226 пациенти е сравнена ефикасността на комбинации от иринотекан + 5флуороурацил + левковорин и оксалиплатин + 5флуороурацил + левковорин в първата линия на химиотерапия, след това във втората линия пациентите, които са получили комбинация с иринотекан, са получили комбинация с оксалиплатин и обратно. Всички пациенти са получили инфузия на levoleucovorin 200 mg/m 2 2 часа на ден 1, 5fluorouracil 400 mg/m 2 болус на ден 1 и 2400 mg/m 2 46-часова инфузия 46 часа на ден 23, на всеки 2 седмици. В първото рамо на проучването пациентите са получавали иринотекан 180 mg/m 2 на всеки 2 седмици, във второто рамо оксалиплатин 100 mg/m 2 на всеки 2 седмици. При оценка на ефективността общият ефект от първата линия на комбинацията с иринотекан е 57,5%, времето до прогресия е 8,4 месеца, комбинацията с оксалиплатин е 56%, времето до прогресия е 8,9 месеца. В ред II ефективността на комбинацията с иринотекан (след оксалиплатин) е 7%, комбинацията с оксалиплатин (след иринотекан) е 21,5%.
Оценена е и ефективността на комбинацията от иринотекан и оксалиплатин [17]. Общият ефект от комбинацията от оксалиплатин 85 mg/m 2 и иринотекан 175 mg/m 2 в първата линия на терапия е 42%. Във втората линия химиотерапия (след 5fluorouracil) ефективността е 37.5% [18]. Тази комбинация в първия ред обаче не е такаоставя ефективните лекарства на втори ред и следователно не изглежда оправдано.
Понастоящем големи надежди се възлагат наблокерите на рецепторите на епидермалния растежен фактор(EGFR). При използване на моноклонални антитела към рецептора на епидермалния растежен фактор С225 (цетуксимаб) в комбинация с иринотекан след прогресия с употребата на 5флуороурацил и след това иринотекан при пациенти с висок EGFR, общият ефект е 22,5%. Подобни проучвания се провеждат в комбинация с оксалиплатин.
Перспектива имат и инхибиторите на ангиогенезата, фарнезил трансферазата и др.
Очевидно въвеждането на нови лекарства в клиничната практика драстично е повишило ефективността на химиотерапията при напреднал колоректален рак. Стана възможно провеждането на ефективна втора линия химиотерапия и по този начин да се увеличи времето за контрол на заболяването. Досега 5-флуороурацилът не е загубил ролята си. Въпреки това, продължителността на живота на пациентите се увеличава леко, 5-годишната преживяемост остава ниска (не повече от 5%).
Хирургията на чернодробни метастази, високочестотна аблация на метастази след неоадювантна химиотерапия при пациенти с чернодробни метастази на колоректален рак получи бързо развитие.
Целта на операцията трябва да бъде пълното отстраняване на всички лезии.
Възможността за хирургично отстраняване на метастази беше демонстрирана чрез сравняване на 5-годишната преживяемост при пациенти с хирургично лечение на метастази и без операция при пациенти с резектабилни метастази (Таблица 1).
При пациенти след отстраняване на метастази продължителността на живота варира от 30 до 40 месеца, а 5-годишната преживяемост е от 27 до 37% (Таблица 2).
При достатъчна сигурностизвършване на резекция на чернодробни метастази, индикациите за резекция на метастази и търсенето на прогностични фактори остават сериозен проблем.
Абсолютни противопоказания за резекция на метастази в момента са: наличието на неоперабилни екстрахепатални метастази; невъзможност за поддържане на достатъчен обем функционираща чернодробна тъкан (2030% или 23 сегмента); наличието на метастази в лимфните възли на портата на черния дроб или целиакия.
В същото време се обсъждат допълнителен брой негативни прогностични фактори за операцията. Те включват: стадия на първичния тумор; брой и размер на огнищата; безрецидивен период; отстраняване на метастази в рамките на здрави тъкани (1 cm); наличието на екстрахепатални метастази; CEA ниво; наличието на метастази в единия или двата лоба; обхвата на интервенцията.
Значението на тези прогностични фактори е различно, те не са противопоказания за операция, но е доказано, че 5-годишната преживяемост при пациенти с някои от тези фактори е много по-ниска. Някои от най-важните фактори са наличието на положителни лимфни възли при първичната операция и броят и размерът на лезиите в черния дроб. По-малко значение се дава на нивото на CEA, периода без рецидив, наличието на метастази в един или два лоба на черния дроб, броя на метастазите. При постоперативното планиране на тактиката на лечение е изключително важен такъв прогностичен фактор като свободната граница на резекция. 5-годишната преживяемост при пациенти с положителна граница на резекция не се различава от тази при неоперирани пациенти [26]. Резекция от около 1 cm в здравия паренхим трябва да се счита за оптимална.
За най-адекватна оценка на възможността за извършване на операция от голямо значение е предоперативната оценка на разпространението на заболяването. Компютърната томография на черния дроб е абсолютно необходима,определяне на CEA, рентгенография на белите дробове. Понастоящем позитронно-емисионната томография (PET) става все по-важна за определяне на разпространението на заболяването. За определяне на тактиката на хирургичното лечение е полезно да се извърши компютърна томография на черния дроб с едновременно контрастиране на чернодробната артерия, т.к. Доказано е, че за разлика от нормалната чернодробна тъкан, която се кръвоснабдява през v. porta, метастазите се кръвоснабдяват главно чрез a. hepatica. Показан е и интраоперативен ултразвук на черния дроб. По-рано неразпознатите метастази в този случай могат да бъдат открити в 15-25% от случаите.
В допълнение към хирургичното отстраняване на метастази, сега все повече се използва метод на аблативна хирургия като високочестотна аблация (HFA). HCA на метастази е локално повишаване на температурата под въздействието на високочестотно радиоизлъчване. Има различни модификации на устройства за HCA. Преди това бяха използвани устройства с един електрод, но площта на некрозата не надвишаваше 1,52 см. Наскоро бяха използвани устройства с 57 електрода, вмъкнати в туморния фокус, което направи възможно увеличаването на площта на некрозата до 5 см или повече. Манипулацията се извършва перкутанно (под контрола на ултразвук), с лапароскопия (под контрола на лапароскопска ехография) и с лапаротомия. Въпреки предимствата на перкутанната IVA, този подход осигурява най-лошия възможен контрол върху възможните увреждания на околните структури (диафрагма, бъбреци, жлъчен мехур, дебело черво). Понастоящем лапароскопският достъп се използва широко за изолирана HCA. Най-добър контрол на усложненията се постига с лапаротомия, например с комбинация от резекция на метастази и IVA.
Индикациите за извършване на IVA са същите като при резекция на метастази. Все още няма еднозначно мнение какъв е максимумътразмера на метастазите, които могат да бъдат ефективно отстранени, особено поради непрекъснато подобряващата се техника. Смята се, че броят на огнищата трябва да бъде до 56, а максималният им размер е до 56 см. Въпреки това има съобщения за успешно едновременно отстраняване на до 15 огнища и отстраняване на метастази до 15 см. Противопоказание е засягането на големи съдове (дясна и лява чернодробна вена или артерия) и жлъчни пътища.
Процентът на пълна некроза на лезиите след HCA варира от 52% до 93%. Използваната техника (едноиглена или няколко игли, вкарани в тумора), размерът на метастазите (най-добри резултати се постигат при отстраняване на метастази до 2 cm) оказват сериозно влияние върху честотата на рецидивите в отдалечени огнища.
Както виждаме, пълна некроза на лезиите (според компютърна томография) е постигната с помощта на мултиполярни устройства и лапароскопски достъп. Усложненията на HCA са свързани с възможна перфорация на близки органи (с субкапсуларно местоположение на метастазите), с чернодробна недостатъчност, която настъпва с многократно отстраняване на метастази и неизбежно увреждане на здравата чернодробна тъкан. Въпреки това, тези усложнения могат да бъдат сведени до минимум с правилно планиране на интервенцията. Важно предимство на HCA е краткият следоперативен период (до 2-3 дни).
В заключение може да се отбележи, че високочестотната аблация на метастазите е безопасен метод, който може да се повтаря многократно, без да се увеличава рискът от усложнения.
Очаква се значителен напредък в лечението на метастази на колоректален рак с въвеждането на нови ефективни противотуморни лекарства в онкологичната практика.
1. Greenlee RT et al.: Статистика на рака, 2001. CA Cancer J Clin 50:733, 2001.
2 Grothey A et al. Болус5флуороуреацил/фолонова киселина срещу. Седмична висока доза 24H 5Fu инфузия/FA + оксалиплатин при напреднал колоректален рак. Резултати от проучване фаза III Proc Am Soc Clin Oncol 2001, резюме 496
3. Goldschtein D et al. Подобряване на удобството за пациентите: модифицирана схема на FOLFOX (оксалиплатин, комбиниран с 5FU) с висока активност и поносимост при лекуван метастатичен колоректален рак. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, резюме 578
4. Адам Р. и др. Петгодишна преживяемост след чернодробна резекция след неоадювантна терапия за неоперабилни колоректални (чернодробни) метастази. Анали на хирургическата онкология 8(4): 34753 2001.
5. J. Bennouna и др. Томудекс (ралтитрексед) плюс оксалиплатин (елоксатин) при пациенти с нелекуван преди това метастатичен колоректален рак (MCRC): активна комбинация. European Journal of Cancer Vol 35, Suppl. 4 септември 1999 г., стр. 75
7. Scheithauer W. et.al. Оксалиплатин плюс ралтитрексед с напреднал колоректален карцином. Резултати от изпитване фаза III. Proc. на ASCO 2000.
8. C. Pinto и др. Оксалиплатин (OHP) и ралтитрексед (RTX) при пациенти с напреднал колоректален рак (ACRC): проучване фаза II. Proc. ASCO 2001 абстр. 2204
9. Borner M et al. Проучване фаза II на капецитабин + оксалиплатин при първа и втора линия лечение на напреднал или метастатичен колоректален рак. Proc ASCO v 20 abstr 546, 2001 г
10. Decreux M et al. Иринотекан, комбиниран с болус 5флуороурацил плюс левофолинова киселина, продължителна инфузия на 5флуороурацил и високи дози левковорин, прилагани на всеки 2 седмици (режим LV5FU2). J Clin Oncol 17:290108, 1999
11. Vanhoefer U et al. Фаза I проучване на седмична схема на иринотекан, висока доза левковорин и инфузионен 5флуороурацил като I линия химиотерапия при пациенти с напреднал колоректален рак. J Clin Oncol 17:90713, 1999
12. Мила А. и др. Продължаващо фаза II проучване на Tomudex плюс Irinotecan при напреднал колоректален рак. ECCO 11, 2001 резюме 1112.
13. C. Carnaghi et al. Обещаваща активност на иринотекан (CPT11) и ралтитрексед (ZD1694) като първа линия лечение при метастатичен колоректален рак. Proc. ASCO 2000 абстр. 1211
14. Vanhoefer U et al. Фаза I проучване на капецитабин в комбинация със седмична схема на иринотекан като I линия химиотерапия при метастатичен колоректален рак. Ann Oncol 2000; 11 (Допълнение 4): 49 (абстракт 212).
15. Cassata A et al. Текущо изпитване фаза II с две схеми на иринотекан (CPT11) в комбинация с капецитабин като I линия химиотерапия при пациенти с напреднал колоректален рак. Proc Am Soc Clin Oncol 2001
16. Tournigand C et al. FOLFIRI, последвано от FOLFOX срещу FOLFOX, последвано от FOLFIRI при метастатичен колоректален рак: окончателни резултати от проучване фаза III. Am Soc Clin Oncol abstr 494, 2001
17. Sheithauer W et al. Иринотекан (CPT11) плюс оксалиплатин (LOHP) при напреднал колоректален рак: рандомизирано проучване фаза II Proc. ASCO 2001 абстр. 538
18. Kretzcshmar A. et al. Седмична комбинация от оксалиплатин и иринотекан при резистентен на 5FU метастатичен колоректален рак. Proc. ASCO 2001 абстр. 540
19. Weber SM et al.: Преживяемост след резекция на множество чернодробни колоректални метастази. Ann Surg Oncol 7:643650, 2000.