Метод за получаване на производни на @-бутиролактон
Clgl (11) ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ДЪРЖАВЕН КОМИТЕТ НА СССР
ЗА ИЗОБРЕТЕНИЯ И ОТКРИТИЯ (21) 3661802/23-04 (22) 05.11.83 (31) 82 18705 (32) 08.11.82 (33) FR (46) 23. 12. 86. Бул. V 47 (71) Sanofi (FR) (72) Claude Bernard (FR) Werner Gotoyels (BG) и Patrick Gauthier (FR) (53) 547.476.1.07(088.8) (56) Mashkovsky M.D. Лекарства. - М .: Медицина, 1972, част l, "стр. 315. (54) (57) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА J-БУТИРОЛАКТОНОВИ ПРОИЗВОДНИ с обща формула
O R където R е права или разклонена алкилова група, съдържаща 2-5 въглеродни атома;
GR група -N - морфолиноR или пиперидинова група, която може да бъде заместена
2-4 метилови групи;
2 или 3; - водород или алкилова група, съдържаща 1-3 въглеродни атома; - алкилова група, съдържаща 1-3 въглеродни атома;
1 11 4 C 07 D 405/04, A 61 K 31/44 или R, n=2; R,=R = CH
Оригиналният продукт се получава както в пример 1А, като се замества 1-хлоро-2-диизопропиламиноетан с еквивалентно количество 1-хлоро-2-ди-сек-бутиламиноетан. bp 120-125 С при
Започвайки от този продукт, следвайки пример 1В, замествайки 1-бромометилциклохексан с еквивалентно количество 3хлоро-2-метилпропан, се получава суров 35 продукт, който се циклизира, както в пример 1С. След хроматография върху колона с алуминиев оксид, елуиране с 95:5 (v/v) смес от пентан и етил ацетат, се получава очакваният продукт, 40
Така че мн. 67-68°С. Структурата на целевия продукт се потвърждава от данните от NMR спектъра.
Пример 4 3-(2-диизопропиламино-етил)-5,5-диметил-3-(2-пири в 4 дил)-II-бутиролактон (SR 41098), sn, B=c
Вземете оригиналния продукт съгласно пример 1А и работете, както в пример 3, с 3-хлоро-2-метилпропан. Полученият суров продукт се циклизира чрез нагряване при 50°С в продължение на 30 минути с концентрирана сярна киселина.(d=.l,83). Обработва се както в пример IB след хроматография върху двуалуминиев оксид, като се елуира с 90:10 v/v смес от пентан/етилацетат, половин
D чай целеви продукт. Така че мн. 58-59 С.
Структурата на целевия продукт се потвърждава от данните от NMR спектъра.
Пример s 5-20. Като се работи както в пример IA, но се променя използваното халогенно производно, се получават различни заместени нитрили. Чрез излагането им на подходящо ненаситено производно и работа, както в примери 1, 3 и 4, се получават съответните съединения, които директно се циклизират до съединение с обща формула (Т) или с фосфорна киселина съгласно пример 3, или със сярна киселина съгласно пример 4.
Така получените продукти с обща формула (Т) са представени в табл. л
Структурата на целевите продукти се потвърждава от NMR спектри.
Съединенията с обща формула (I) са изследвани от фармакологична гледна точка, за да се подчертаят техните антиаритмични свойства.
Пример 21. Антиаритмичната активност на съединенията се оценява при експериментален пациент с вентрикуларна аритмия. Нечистокръвни кучета се анестезират, след което се поставят чрез ретроградна катетеризация намотка от метална спирала в коронарния слой.
В същото време честотният микроемитер модулатор се поставя на гърба на животното и се свързва с два прекардиални електрода.
Животно, поставено в кутия, проявява прогресивна тромбоза на предната интервентрикуларна артерия. По този начин се образува локализиран и преминаващ през стената миокарден инфаркт, предизвикващ необичайна, повтаряща се електрическа активност. камерна тахикардия.
В това състояние, 24 часа след поставянето на спиралата, лекарствата се прилагат през устата, а телеметричната система ви позволява да следите хода нареално време за развитие на аритмия при бдително куче.
Изчисляването на систоличния синус и патологичните комплекси непрекъснато се осигурява чрез електронни методи.
Позиция за - и mecenia Ирина
Текущ номер на продукта
Циклично - Основна сол o o
)! ядене t, an. C (разтворител) Пример
Щ -сн, -сн, ОНД— Н3
2 3 -n (sn-(sn,), 1-sn, -sn, 804nz основа, 58-59
804 N, дихидрохлорид, )HoO, т.т. 158-160 (изопропанол) 6 SR 41816
Sne sn sn sn sn, S2H5
2 2 М "2 5" сн, -снз
Дихидрохлорид, т.т.201-202 (ацетон) 4 часа
Dnхлорохидрат, 0,5 Н О т.т.) 40-142 (изопропанол) 4 3
2 2 -X -sn, -sn, зона F7
Оксалат, m.an.103-105 (ацетон) 9 SR 41941
2 1H(CH(SH) .s,i, -s,n,ro,n, оксоат. Т.т. 128-130 (етер) О 8)) 41942
22P-CH> sn, CiS— ((3
Основа, т.т.55-57 (хексан)-CHPOH3
Хидрохлорид, 0,75 N 0 т.т. ) 35-137 (бутанол-2) (CH) RO H
Основа, т.т.87-88 (етанол-вода) 14 SR 42-80
Както се вижда от таблица 2, съединенията с общата формула (?) проявяват по-добра антиаритмична активност в сравнение с известната аритмична среда Продуктът се разглежда като активност - дизопирамид. По този начин, при доза, ако елиминира най-малко 50 mg/kg перорално приложение на 60X диомера на анормални комплекси или пирамида при четири животни, той възстановява синусовия ритъм. синусов ритъм е продължил при три случая по 50-60 мин. Получава се с различни продукти - което е значително по-малко от с.
f0 и общата формула (I) резултатитеизползването на обичайните forveden съединения в таблица 2. мулета (X).
Основа или сол, т.т. C (разтворител) Позиция Номер на код на продукта
Пример за изместване на пирин
Оксалат, т.т.
-CH! -CH, RO Ne Foundation. (течност).
Оксалат, 0,75 Н 0, т.т.
2 1$ -С!Н -С Н РО4Н! sn, 3 3 -CH! -SNF R04 Nb
Дихидрохлорид, т.т. 189-190 (изопропанол) Фосфат, т.т. 165-167 (изопропанол) 19 SR 42435