Мястото и значението на инфликсимаб в комплексната терапия на псориазис и псориатичен артрит - Статии за
Сериозна работа по епидемиологията на ПА не е извършена. Известно е обаче, че псориазисът (лющещ се лишей) засяга от 1 до 3% от населението, от които 14–47% имат артрит и/или спондилит [1]. Такъв широк диапазон на този показател е свързан с много фактори, докато изборът на диагностични критерии е от решаващо значение. В цялостно изследване на C. Salvarani et al. [2], в които като експерти участват ревматолози и дерматолози, разпространението на ПА в различните климатични зони е еднакво и възлиза на 36%, като се използват критериите на Европейската група за изследване на спондилоартрит (ESSR). Що се отнася до разпространението на ПА в общата популация, то е 0,04-1,4%, а в някои страни, като Италия, това заболяване е по-често срещано от ревматоидния артрит (РА).
Патологичният процес при ПА не се ограничава до лезии на кожата, нокътните плочи и опорно-двигателния апарат. Често се наблюдават тежки системни прояви, включително висока и продължителна фебрилитет, лимфаденопатия, значителни трофични нарушения, аортит, кардит, хепатопатия, дифузен гломерулонефрит, бъбречна амилоидоза и др. По своето протичане ПА има като цяло същата тежест като РА. При това заболяване се наблюдава стабилно прогресиращ ход, често - рефрактерност към продължаващата терапия, бързо развитие на функционална недостатъчност на опорно-двигателния апарат и ранна инвалидност. По-голямата част от пациентите развиват деструктивен (ерозивен) артрит и образуване на анкилоза. Рискови фактори за тежка ПА са мъжки пол, развитие на заболяването преди 30-годишна възраст, ексудативен,еритродермичен и пустулозен псориазис, дебютът на заболяването - с лезии на периферните стави и гръбначния стълб. В ПА се наблюдава увеличение на смъртността в сравнение с населението (при мъжете с 59% и при жените с 65%) [1]. Основните причини за смърт са метаболитни нарушения и обструктивни заболявания на съдовете на сърцето и мозъка, причинени от тях, хронична бъбречна недостатъчност в резултат на амилоидна нефропатия, заболявания на дихателната система, злокачествени тумори, както и усложнения на терапията (хемоцитопения, чернодробна недостатъчност).
Етиологията на псориазиса и ПА все още не е дешифрирана, така че неговата терапия е патогенетична и се основава на декодирането на интимните механизми на развитие на псориазис и свързания с него артрит, като трябва да се има предвид, че има тясна връзка и взаимозависимост между тези два патологични процеса (заболявания?). Има голямо количество доказателства, потвърждаващи общите механизми на тяхното развитие, но има и фундаментални различия [4, 5]. В основата на патологичните промени при псориазис е епидермалната хиперпролиферация с нарушена клетъчна диференциация и възпалителна инфилтрация на епидермиса и дермата. Тези процеси се медиират предимно от активирани Т клетки или антиген представящи клетки. Основните антиген-представящи клетки при псориазис са клетките на Лангерханс. При ПА, както и при псориазиса, в основата на имунологичните нарушения е активирането на клетъчния имунен отговор с водеща роля на Т-лимфоцитите [6]. Имунохистохимичният анализ на псориатичните папули показва, че Т-клетъчната инфилтрация предшества началото на манифестния псориазис и че Т-клетъчните инфилтрати на кожата и синовиалната мембрана се състоят главно отCD8 + Т-лимфоцити, въпреки че имат и много CD4 + Т-лимфоцити. Тези клетки произвеждат Th1-тип цитокини, като фактор на туморна некроза-α (TNF-α), интерлевкин (IL)-2 или интерферон (INF-γ), които имат провъзпалителна активност. Т-клетките, локализирани в синовиума, са в състояние да стимулират пролиферацията на кератиноцитите, т.е. най-значимите стигмати на плоския лишей.
В патогенезата на псориазиса и ПА важно място заема дисбалансът на про- и противовъзпалителните цитокини [7]. При ПА има преобладаване на провъзпалителни цитокини в лезиите на кожата, кръвта, синовиалната течност, в синовиалната мембрана и възпалените ентези, като концентрацията им корелира с активността на заболяването. Нивото им в синовиалната течност е значително по-високо при ПА, отколкото при остеоартрит, но по-ниско, отколкото при пациенти с РА. Въпреки това, според R. Ritchlin et al. [8], експресията на провъзпалителни цитокини в синовиалната мембрана, по-специално TNF-α, IL-2, INF-γ и особено IL-10, напротив, е по-висока при PA, отколкото при RA. Резултатите от тези проучвания показват, че има значителни разлики в механизмите на развитие на ПА и РА.
Последните проучвания установяват връзка между отделните гени на предразположение към псориазис и ПА с експресията на отделни цитокини [12]. По този начин беше показана значителна връзка между HLA-Cw6, обикновено открит при млади пациенти с псориазис и ПА, с TNF-α, както и предразположени гени от семейството на PSORS, разположени в локуси 1, 3, 6 с TNF-α, IL-1 и IL-8. Тези данни представляват голям интерес и са своеобразен „мост” между генетичните и имунологични концепции за псориазис и ПА, както и ключ към разработването на тяхната генна корекция.
Най-добрият DMARD е метотрексатът, който се счита за "златото"стандарт на такава терапия не само за РА, но и за ПА. Неговите болесто-модифициращи свойства са добре признат факт. Има висока активност при лечението на генерализиран ексудативен, пустулозен и еритродермичен псориазис, т.е. най-тежките варианти на тази дерматоза. Метотрексатът, като структурен аналог на фолиевата киселина, инхибира синтеза на нуклеинови киселини, активно пречи на клетъчната репродукция и по този начин инхибира ускорената епидермопоеза. При ПА е доказан положителен ефект на метотрексат върху определени параметри на ставния синдром и активността на възпалителния процес, както и при рефрактерност към други DMARDs [14]. Положителният ефект на метотрексат върху ставния синдром при пациенти с усложнен псориазис се свързва с високата му концентрация в синовиалната течност и възпалената ентеза. Метотрексатът обаче не е ефективен във всички случаи. За постигане на терапевтичен ефект при злокачествено протичане на ПА трябва да се прибягва до високи дози (100 mg/седмица), които не са безразлични за организма. Терапията с метотрексат в повече от половината от случаите води до нежелани реакции, понякога много сериозни, изискващи не само незабавно спиране на лекарството, но и интензивни мерки, насочени към тяхното отстраняване. В допълнение, ниският (10-15 mg/седмица) и умереният (30 mg/седмица) метотрексат рядко забавя прогресията на заболяването. Всичко казано по-горе показва необходимостта от търсене на други технологии в лечението на ПА.
В тази връзка биологичните агенти заслужават внимание. Въвеждането им в клиничната практика е едно от най-значимите постижения в теоретичната и клинична медицина в началото на 20-ти и 21-ви век. Универсалната роля на TNF-a в патогенезата на възпалението е изигранаосновата за изследване на ефективността на блокерите на този цитокин при лечението на различни заболявания с имунна природа. Понастоящем редица инхибитори на този провъзпалителен цитокин се проучват широко, например адалимумаб, съдържащ напълно хуманизирани моноклонални антитела, етанерцепт, моноклонални антитела към разтворимия рецептор на този цитокин и др. Инфликсимаб е най-известният селективен TNF-α антагонист, който е химерно моноклонално IgG1 антитяло. Тези генетично конструирани антитела се свързват с висок афинитет, авидитет и специфичност към TNF-α и по този начин инактивират неговата провъзпалителна активност [15]. След интравенозно приложение инфликсимаб циркулира в кръвта дълго време, което позволява да се прилага веднъж на всеки 4-8 седмици. Той има висока специфичност, която осигурява селективен ефект върху определени звена в патогенезата на имуновъзпалителните заболявания и минимално засяга физиологичните механизми на функциониране на имунната система [11]. Известно е, че TNF-α инхибиторите при серонегативен спондилоартрит, който включва PA, демонстрират висока терапевтична активност. При АС наблюдаваме ярък и бърз „драматичен” ефект още след първата инфузия на инфликсимаб с пълно отзвучаване на болката в гръбначния стълб и сковаността, т.е. основните прояви на това заболяване. Често пациентите спират приема на нестероидни противовъзпалителни лекарства още на следващия ден, които са приемали редовно в продължение на много месеци, преди да започнат терапия с биологични агенти. Инфликсимаб при АС има изразен противовъзпалителен ефект и допринася за разрешаването не само на артрит, спондилит и ентезит, но също така води до намаляване на честотата на екзацербациите на острия преденувеит [16]. Ефективността на инфликсимаб при пациенти с АС се доказва от динамиката на показателите, получени с ядрено-магнитен резонанс (MRI) [17]. Този метод позволява да се документира значително намаляване на интензивността на възпалението в гръбначния стълб още на 6-та и 12-та седмица от лечението. През следващите две години от лечението положителната динамика на параметрите на ЯМР се увеличава, въпреки че възпалителният процес продължава да персистира, което показва възможността за дългосрочна (многомесечна и многогодишна) терапия с това лекарство. Трябва да се има предвид, че картината на ЯМР не винаги корелира с клиничните симптоми на спондилит и активността на заболяването. Инфликсимаб е ефективен и при възпалителни заболявания на червата. При болестта на Crohn, усложнена от развитието на чревни фистули, три инфузии на инфликсимаб допринасят за развитието на стабилна клинична ремисия [18].
Голям интерес представляват резултатите от изследването на van der Bosch F et al. [19], които съобщават за ефикасността и поносимостта на терапията с инфликсимаб при 107 пациенти със серонегативен спондилоартрит, включително 63 с АС, 10 с недиференциран спондилоартрит и 34 с ПА. Продължителността на непрекъснатата терапия е 5 години. Инфликсимаб се прилага както обикновено в доза от 5 mg/kg на 0, 2, 6 седмици и след това на всеки 8 седмици. Значително подобрение на основните показатели се наблюдава през първите 12 месеца от лечението и продължава да нараства успоредно с продължителността на терапията. До края на лечението активността на възпалителния процес е намаляла 10 пъти в сравнение с изходното ниво, функцията на ставите и гръбначния стълб се е подобрила повече от три пъти, а общата оценка на лекаря за тежестта на заболяването се е подобрила 53 пъти (виж таблицата). Особено интересен е фактът, че в половината от случаите се наблюдава частична ремисия на заболяването по критериите на ASAS.
В това проучване са регистрирани 31 нежелани събития при 25 пациенти, които не винаги са пряко свързани с терапията. Трима пациенти развиха злокачествени тумори на кожата по време на лечението. Един пациент почина от дихателна недостатъчност като усложнение на неврологично дегенеративно заболяване. Антинуклеарни антитела са открити при 83% от пациентите, но нито един от тях няма симптоми на системен лупус еритематозус. Infliximab показва високата си терапевтична активност както при псориазис, така и при PA. Монотерапията с инфликсимаб допринася за нормализиране на пролиферацията и диференциацията на кератиноцитите, намалява клетъчната инфилтрация в кожата и синовиалната мембрана на CD4+ и CD8+ Т-лимфоцити и NR-клетки, а също така намалява интензивността на възпалението в епидермиса и ставните тъкани. Нормализира дисрегулацията на ангиогенезата в кожата и синовиума, намалява експресията на ангиопротеин-1 и ангипротеин-2, VEGF (васкуларен ендотелен растежен фактор) и металопротеинази [20].
При пациенти с тежък псориазис ефективността на инфликсимаб е близка до тази на циклоспорин, а в някои случаи и надвишава, включително тези, които са по-рефрактерни към почти всички видове антипсориатична терапия [21, 22]. U. Chaudhari и др. в многоцентрово рандомизирано клинично проучване е проучена ефикасността на монотерапията с различни дози инфликсимаб при пациенти с умерен до тежък плаков псориазис торпиден към локални кортикостероиди [22]. Приложени са общо три инфузии на инфликсимаб (на изходно ниво, след две и след 6 седмици). След лечението пациентите са проследени още 26 седмици. До 10-та седмица се получава добър и отличен ефект до пълното изчезване на кожните обриви от82% от пациентите, приемащи инфликсимаб в доза от 5 mg/kg, 91% - 10 mg/kg, и само 18% - в групата на плацебо. През същия период средните резултати на индекса PASI (индекс на тежестта и разпространението на псориазис) значително намаляват в сравнение с плацебо (p Тагове: Биологични имуносупресори