Органи с ендокринна функция на клетките
Хорионгонадотропин, пролактин
Атриопептид, соматостатин, ангиотензин-II
3. Транспорт на хормони. Секретираният хормон навлиза във вътрешната среда на тялото, главно в кръвта, и се транспортира по-нататък. Повечето хормони образуват комплексни съединения с плазмените протеини в кръвта. Някои от тези протеини са специфични транспортни протеини (например транскортин, който свързва хормоните на надбъбречната кора), а други са неспецифични (например γ-глобулини). Комплексообразуването с протеини е обратим процес. В допълнение, някои от хормоните са свързани в кръвта с формирани елементи, по-специално еритроцити.
Образуването на свързана форма на хормоните е от голямо физиологично значение. Първо, той предпазва тялото от прекомерно натрупване в кръвта (и следователно засягане на тъканите) на свободни хормони. Второ, свързаната форма на хормона е неговият физиологичен резерв. Трето, протеиновото свързване допринася за защитата на хормона от разрушаване от ензими, т.е. удължава живота му. И накрая, образуването на протеинови комплекси предотвратява филтрирането на малки молекулни хормони през бъбречните гломерули и по този начин задържа тези важни регулаторни продукти в тялото.
4.Разпознаване на хормонален сигнал. След като навлязат в периферните органи, хормоните, като правило, се освобождават от протеиновия компонент и, като се фиксират върху определени рецептори на клетките, които възприемат този хормон (целеви клетки), извършват своето специфично действие. В процеса на периферното действие на хормоните възникват техните различни трансформации.
В този случай е възможно образуването на нови хормонални продукти, често по-активни или произвеждащи различен биологичен ефект от оригиналния хормон. И така, хормонът на щитовидната жлеза тироксинможе да се преобразува в тъканите в трийодтиронин, по-активен хормон на същата жлеза. Андрогените (мъжките полови хормони) се превръщат в хипоталамуса в естрогени - женски полови хормони. Трансдукцията на хормонален сигнал в биологичен отговор е органично свързана с механизма на действие на този хормон.
Действието на всеки хормон върху целевите клетки винаги започва с взаимодействието му с определени компоненти на клетката. Това явление се нарича рецепция на хормона, а клетъчните компоненти, които взаимодействат с хормона, се наричат рецептори. Хормоналните рецептори са киселинни големи молекулни олигопептиди.
Структурата на рецепторната молекула се характеризира с асиметрия. Разграничават се три раздела:
ефектор, предаващ хормонален сигнал към вътреклетъчните механизми, т.е. извършване на сигнална трансдукция в биологичен отговор;
свързване на първата и втората секция.
Рецепторите са разположени или вътреклетъчно, или на повърхността на цитоплазмената мембрана. Вътреклетъчните рецептори свързват стероидните и тиреоидните хормони, мембранните рецептори свързват други хормони. Смята се също, че функцията за разпознаване на специфичен хормонален сигнал във всички клетки за всички хормони се извършва от мембранния рецептор и след свързването на хормона със съответния рецептор, по-нататъшната роля на хормон-рецепторния комплекс за пептидни и стероидни хормони е различна.
В пептидните, протеиновите хормони и катехоламините хормон-рецепторният комплекс води до активиране на мембранните ензими и образуването на различни вторични посредници (пратеници) на хормоналния регулаторен ефект, които осъществяват своето действие в цитоплазмата, органелите и клетъчното ядро.
Известни са четири системи от вторични посредници:
аденилатциклаза - цикличнааденозин монофосфат (сАМР);
гуанилат циклаза - цикличен гуанозин монофосфат (cGMP);
фосфолипаза С - инозитол трифосфат (ITP);
1. Система "аденилат циклаза-сАМР". Мембранният ензим аденилат циклаза може да бъде в две форми – активирана и инактивирана. Аденилат циклазата се активира под въздействието на хормон-рецепторен комплекс, образуването на който води до свързване на гуанил нуклеотид (GTP) със специфичен регулаторно стимулиращ протеин (GS протеин), след което GS протеинът кара магнезия да се прикрепи към аденилат циклазата и да я активира. Така действат хормоните глюкагон, тиротропин, паратирин, вазопресин, гонадотропин и др., които активират аденилатциклазата.Някои хормони, напротив, потискат аденилатциклазата (соматостатин, ангиотензин-II и др.).
Под влияние на аденилатциклазата, cAMP се синтезира от АТФ, което предизвиква активиране на протеин кинази в клетъчната цитоплазма, които осигуряват фосфорилирането на множество вътреклетъчни протеини. Това променя пропускливостта на мембраните, т.е. причинява метаболитни и съответно функционални промени, характерни за хормона. Вътреклетъчните ефекти на сАМР също се проявяват във влиянието върху процесите на пролиферация, диференциация и достъпността на мембранните рецепторни протеини към хормоналните молекули.
2. Система гуанилат циклаза–cGMP. Активирането на мембранната гуанилатциклаза не се осъществява под прякото въздействие на хормон-рецепторния комплекс, а индиректно чрез йонизиран калций и окислителни системи на мембраните. Ето как предсърдният натриуретичен хормон, атриопептид, тъканен хормон на съдовата стена, реализира своите ефекти. В повечето тъкани биохимичните и физиологичните ефекти на cAMP и cGMP са противоположни. Примери за това са стимулиране на сърдечните контракции под въздействието на cAMP и инхибиране на техния cGMP,стимулиране на контракциите на чревната гладка мускулатура от cGMP и потискане на cAMP.
3. Фосфолипаза С–инозитолтрифосфатна система. Хормон-рецепторният комплекс с участието на регулаторния протеин G води до активиране на мембранния ензим фосфолипаза С, който предизвиква хидролизата на мембранните фосфолипиди с образуването на два вторични месинджъра - инозитол фосфат и диацилглицерол. Инозитол трифосфат предизвиква освобождаване на йонизиран калций от вътреклетъчните депа. Последният, чрез свързване с протеина калмодулин, осигурява активиране на протеин кинази и фосфорилиране на вътреклетъчни структурни протеини и ензими. Диацилглицеролът също така активира и завършва процеса на фосфорилиране на други протеини, като същевременно реализира втория път на хормоналния ефект: чрез образуването на арахидонова киселина, която е източник на мощни метаболитни и физиологични ефекти на вещества - простагландини и левкотриени.
Ефектите на адреналин, вазопресин, ангиотензин II, соматостатин, окситоцин и някои други хормони се реализират чрез разглежданите системи от вторични медиатори.
4. Калциево-калмодулинова система. Йонизираният калций навлиза в клетката след образуването на хормонално-рецепторен комплекс или от извънклетъчната среда поради активирането на бавни калциеви канали (например в миокарда), или от вътреклетъчните депа под въздействието на описаните по-горе вътреклетъчни процеси. В цитоплазмата на немускулните клетки калцият се свързва със специален протеин калмодулин, а в мускулните клетки ролята на калмодулин изпълнява тропонин С. Свързаният с калций калмодулин активира множество протеин кинази, които осигуряват протеиново фосфорилиране. Краткосрочното увеличаване на количеството калций в клетката и свързването му с калмодулин е стимул за множество физиологични процеси -мускулна контракция, секреция на хормони и освобождаване на медиатори, синтез на ДНК, промени в клетъчната подвижност, ензимна активност, транспорт на вещества през мембрани.
При стероидните хормони мембранният рецептор осигурява специфично разпознаване на хормона и неговия трансфер в клетката. В цитоплазмата има специален цитоплазмен рецепторен протеин, към който се свързва хормонът. Тази връзка с рецепторния протеин е необходима на стероидния хормон, за да влезе в ядрото, където взаимодейства с третия ядрен рецептор, свързва комплекса "хормон-ядрен рецептор" с акцептора на хроматина, специфичен киселинен протеин и ДНК, което води до активиране на транскрипцията на иРНК, синтеза на транспортна и рибозомна РНК, транспорта на иРНК към цитоплазмата и транслацията на иРНК със синтеза на протеини и ензими в рибозомите. Всички тези явления изискват дългосрочно присъствие на комплекса хормон-рецептор в ядрото. Ефектите от стероидните хормони обаче се появяват не само след няколко часа, някои от тях се проявяват бързо, в рамките на няколко минути. Това са такива ефекти като увеличаване на пропускливостта на мембраната, увеличаване на транспорта на глюкоза и аминокиселини, освобождаване на лизозомни ензими, изместване на митохондриалната енергия и, в допълнение, повишаване на cAMP и йонизиран калций. По този начин е напълно оправдана гледната точка, чиито привърженици смятат, че мембранният стероиден хормонален рецептор не само изпълнява функцията на "разпознаване" на молекулата на хормона, но, подобно на пептидните хормонални рецептори, активира системата от вторични посредници в клетката.
Пептидните хормони също имат способността да влияят селективно върху транскрипцията на гените в клетъчното ядро. Този ефект може да се реализира не само от клетъчната повърхност благодарение на вторичните посланици, но и чрез навлизането на хормони в клетката порадиинтернализация на комплекса хормон-рецептор (поради ендоцитоза).
Феноменът на интернализация на комплексите хормон-рецептор и по този начин намаляването на броя на хормоналните рецептори на клетъчната мембрана позволява да се разбере механизмът за намаляване на чувствителността на ефектора с прекомерно количество хормонални молекули или феноменът на десенсибилизация на ефектора. Това явление всъщност е отрицателна регулаторна обратна връзка на ефекторно ниво. Обратното явление, сенсибилизация или повишена чувствителност към хормони, може да се дължи на увеличаване на броя на свободните рецепторни места върху мембраната, както поради намаляване на интернализацията, така и в резултат на „плаването“ на активните рецепторни свързващи места. По този начин хормоните предават информационни сигнали на клетката, а самата клетка е в състояние да регулира степента на възприемане на хормоналния контрол.
5. Трансдукция на хормонален сигналв биологичен отговор. Има 5 вида действие на хормоните върху целевите тъкани: метаболитно, морфогенетично, кинетично, коригиращо, реактогенно.
метаболитно действие. Промените в метаболизма, причинени от хормони, са в основата на промените във функцията на клетките, тъканите и органите. Морфогенетично действие - влиянието на хормоните върху процесите на оформяне, диференциация и растеж на структурните елементи. Примери за това са ефектът на соматотропина върху растежа на тялото и вътрешните органи, ефектът на половите хормони върху развитието на вторичните полови белези. Кинетично действие - способността на хормоните да задействат дейността на ефектора, да включват изпълнението на определена функция. Например, окситоцинът предизвиква свиване на мускулите на матката, адреналинът задейства разграждането на гликогена в черния дроб и освобождаването на глюкоза в кръвта, вазопресинът включва механизма на реабсорбция на вода всъбирателни канали на нефроните. Коригиращо действие - промяна в дейността на органи или процеси, които се случват при липса на хормон. Примери за коригиращо действие на хормоните са ефектът на адреналина върху сърдечната честота, активирането на окислителните процеси от тироксина и намаляването на реабсорбцията на калиеви йони в бъбреците под въздействието на алдостерон. Един вид коригиращо действие е нормализиращият ефект на хормоните, когато тяхното въздействие е насочено към възстановяване на променен или дори нарушен процес. Например, с първоначалното преобладаване на анаболните процеси на протеиновия метаболизъм, глюкокортикоидите предизвикват катаболитен ефект, но ако първоначално преобладава разграждането на протеините, глюкокортикоидите стимулират техния синтез. Реактогенно действие - способността на хормона да променя реактивността на тъканта към действието на същия хормон, други хормони или медиатори на нервните импулси. Например, хормоните на щитовидната жлеза засилват ефектите на катехоламините, хормоните, регулиращи калция, намаляват чувствителността на дисталния нефрон към действието на вазопресина. Разновидност на реактогенното действие на хормоните е пермисивно действие, което предполага способността на един хормон да даде възможност за реализиране на ефекта на друг хормон. Така например глюкокортикоидите имат разрешаващ ефект върху катехоламините (за прилагането на ефектите на адреналина е необходимо наличието на малки количества кортизол); инсулинът има пермисивно действие върху соматотропина и т.н.
6. Изгасване на хормоналния сигнал.Този механизъм действа за нормализиране на хормоналния сигнал (ако е забавен, има опасност от прекомерно натоварване на много функции).
Съществуват множество механизми за потискане на хормоналния сигнал. Преди всичко,това е намаляване на биосинтетичната и секреторната активност на самите клетки, произвеждащи хормони. Заедно с това настъпва разрушаване (катаболизъм) на част от секретираните хормони. В резултат на това значителна част от хормоните изчезват от кръвта, след като са били освободени от гранулите. Чернодробните ензими инактивират хормоните чрез деаминиране и метилиране. В процеса на инактивиране както хормоните, така и продуктите на техния катаболизъм се конюгират в черния дроб с глюкуронова и сярна киселина, което повишава тяхната разтворимост във вода и улеснява последващата екскреция през бъбреците.
Част от свободните и конюгираните хормони навлизат в жлъчката и се екскретират от тялото през червата. Потискането на хормоналния сигнал се улеснява от описаната по-горе десенсибилизация на тъканите с дългосрочно повишено ниво на хормона в кръвта. В някои случаи се образуват антитела срещу хормони и други инхибитори, които инхибират биологичния ефект.
Намаляване на активността на хормоналния сигнал се постига и в резултат на секрецията на контрарегулаторни хормони, т.е. противоположни хормони. Например, излишъкът от инсулин причинява хипогликемия, която от своя страна индуцира секрецията на контринсуларни хормони. Друг важен физиологичен механизъм за потискане на хормоналния сигнал е инхибирането на секрецията на принципа на обратната връзка.