Pradaxa (Rradaxa), инструкции за употреба на лекарството Pradaxa и състав, прегледи, противопоказания
Международно име: Рradaxa
Състав и форма на освобождаване
Капсули продълговати, непрозрачни; размер #0; с кремаво тяло с отпечатък „R 150“ и светлосиня капачка с отпечатан символ Boehringer Ingelheim, отпечатан в черно; съдържанието на капсулите са жълтеникави пелети. 1 капсула съдържа 172,95 mg дабигатран етексилат мезилат, което съответства на 150 mg дабигатран етексилат. Помощни вещества: гума от акация - 8,86 mg, винена киселина (едрозърнеста) - 44,28 mg, винена киселина (прах) - 59,05 mg, винена киселина (кристална) - 73,81 mg, хипромелоза - 4,46 mg, диметикон - 0,08 mg, талк - 34,31 mg, хипролоза (хидроксипропил целулоза) - 34.59 mg.
Съставът на обвивката на капсулата: карагенан (E407) - 0,285 mg, калиев хлорид - 0,4 mg, титанов диоксид (E171) - 5,4 mg, индиго кармин (E132) - 0,054 mg, багрило сънсет жълто (E110) - 0,004 mg, хипромелоза (хидроксипропил метилцелулоза) - 79 пречистени.35 mg, вода - 4.5 mg. Състав на черното мастило Colorcon S-1-27797: шеллак 52.5%, бутанол 6.55%, денатуриран етанол (метилиран алкохол) 0.65%, желязо багрило черен оксид (E172) 33.77%, изопропанол 3.34%, пропилей гликол 1.2 5%, пречистена вода 1,94%.
В блистери или полипропиленови бутилки по 10, 30, 60 или 180 капсули. Опакован в картонена кутия или полипропиленово фолио.
Капсули, 75 mg; 110 мг. Опаковка от 10, 30, 60 или 180 капсули.
Клинична и фармакологична група
Антикоагулант. Директен инхибитор на тромбина
Фармако-терапевтична група
директен инхибитор на тромбина
Фармакологично действие на Pradaxa
Директен инхибитортромбин. Дабигатран етексилат е фармакологично неактивен прекурсор с ниско молекулно тегло на активната форма на дабигатран. След перорално приложение дабигатран етексилат се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт и чрез хидролиза, катализирана от естерази, се превръща в дабигатран в черния дроб и кръвната плазма. Дабигатран е мощен конкурентен обратим директен инхибитор на тромбина и основното активно вещество в плазмата.
защото тромбинът (серинова протеаза) превръща фибриногена във фибрин по време на коагулационната каскада, инхибирането на неговата активност предотвратява образуването на тромб. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързващия тромбин и индуцираната от тромбин тромбоцитна агрегация.
В експериментални проучвания върху различни модели на тромбоза in vivo и ex vivo се потвърждават антитромботичният ефект и антикоагулантната активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение.
Установена е пряка връзка между концентрацията на дабигатран в кръвната плазма и тежестта на антикоагулантния ефект. Дабигатран удължава APTT, времето на съсирване на екарин (ECT) и тромбиновото време (TT).
Профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) след артропластика на големи стави
Резултатите от клиничните проучвания при пациенти, подложени на ортопедична операция - ендопротезиране на колянна и тазобедрена става - потвърждават запазването на параметрите на хемостазата и еквивалентността на употребата на 75 mg или 110 mg дабигатран етексилат 1-4 часа след операцията и последваща поддържаща доза от 150 mg или 220 mg 1 път / ден в продължение на 6-10 дни (по време на операция на колянната става) и 28-3 5 дни (на тазобедрената става). f) в сравнение с еноксапарин в доза от 40 mg 1 път / ден, който е използван преди и следоперации.
Доказано е, че антитромботичният ефект на дабигатран етексилат при 150 mg или 220 mg е еквивалентен на еноксапарин при доза от 40 mg/ден при оценка на основната крайна точка, която включва всички случаи на венозен тромбоемболизъм и смъртност от всякаква причина.
Профилактика на инсулт и системен тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене
При дългосрочна, средно около 20 месеца, употреба при пациенти с предсърдно мъждене и с умерен или висок риск от инсулт или системен тромбоемболизъм, беше показано, че дабигатран етексилат в доза от 110 mg, приложен 2 пъти / ден, не е по-нисък от варфарин по отношение на ефективността за предотвратяване на инсулт и системна тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене; също така в групата на dabigatran се наблюдава намаляване на риска от вътречерепно кървене и общата честота на кървене. Употребата на по-висока доза от лекарството (150 mg 2 пъти / ден) значително намалява риска от исхемични и хеморагични инсулти, сърдечно-съдова смърт, вътречерепно кървене и общата честота на кървене в сравнение с варфарин. По-ниската доза дабигатран се свързва със значително по-нисък риск от голямо кървене в сравнение с варфарин.
Нетният клиничен ефект се оценява чрез определяне на съставна крайна точка, която включва честотата на инсулт, системен тромбоемболизъм, белодробен тромбоемболизъм, остър миокарден инфаркт, сърдечно-съдова смъртност и голямо кървене.
Годишната честота на тези събития при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, е по-ниска, отколкото при пациенти, лекувани с варфарин.
Промени в лабораторните параметри на чернодробната функция при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат, са наблюдавани със сравнима или по-ниска честота споредв сравнение с пациенти, лекувани с варфарин.
Профилактика на тромбоемболизъм при пациенти с протезирани сърдечни клапи
Във Фаза II клинични изпитвания на дабигатран и варфарин при пациенти, подложени на операция за механична клапна смяна (наскоро и преди повече от 3 месеца), е установена повишена честота на тромбоемболия и пълно кървене (предимно леко кървене) при пациенти, лекувани с дабигатран етексилат. В ранния следоперативен период голямото кървене се характеризира главно с хеморагичен перикарден излив, особено при пациенти, които са получили дабигатран етексилат рано (на ден 3) след хирургична клапна смяна.
Лечение на остра дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и/или белодробна емболия (БЕ) и предотвратяване на смъртни случаи, причинени от тези заболявания
Клинични проучвания при пациенти с остра ДВТ и/или БЕ, които първоначално са получавали парентерална терапия за най-малко 5 дни, потвърждават, че дабигатран етексилат 150 mg, прилаган два пъти дневно, не е по-нисък от варфарин за намаляване на честотата на рецидивираща симптоматична ДВТ и/или БЕ и смъртни случаи, дължащи се на тези заболявания за 6-месечен период на лечение. Пациентите, лекувани с дабигатран етексилат, са имали значително по-малко кървене от пациентите, лекувани с варфарин.
Честотата на инфаркт на миокарда във всички текущи проучвания с ВТЕ във всички групи на лечение е била ниска.
Предотвратяване на повтарящи се ДВТ и/или БЕ и смъртни случаи, причинени от тези заболявания
Резултатите от клинично проучване при пациенти с рецидивираща ДВТ и БЕ, които вече са получавали антикоагулантна терапия от 3 до 12 месеца и трябва да я продължат, потвърждават, че лечението с дабигатран етексилат в доза от 150 mg 2 пъти дневно не е по-лошо от терапевтичния ефект на варфарин (р = 0,0135). Пациентите, лекувани с дабигатран етексилат, са имали значително по-малко кървене, отколкото пациентите, лекувани с варфарин.
В проучване, сравняващо дабигатран етексилат с плацебо при пациенти, които вече са лекувани с антагонисти на витамин К в продължение на 6 до 18 месеца, е установено, че дабигатран превъзхожда плацебо за предотвратяване на повтаряща се симптоматична ДВТ/БЕ, включително смърт поради неизвестна причина; намаляването на риска през периода на лечение е 92% (pmax на дабигатран етексилат се постига в рамките на 0,5-2 часа.
След достигане на C max, плазмените концентрации на дабигатран намаляват биекспоненциално, крайният T 1/2 е средно около 11 часа (при пациенти в напреднала възраст). Крайният T 1/2 след многократна употреба на лекарството е около 12-14 часа T 1/2 не зависи от дозата. Въпреки това, в случай на нарушена бъбречна функция, T 1/2 се удължава.
Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат в покрити с хипромелоза капсули е приблизително 6,5%.
Храненето не повлиява бионаличността на дабигатран етексилат, но времето за достигане на Cmax се увеличава с 2 часа.
Когато се използва дабигатран етексилат без специална капсулна обвивка, направена от хипромелоза, пероралната бионаличност може да се увеличи с около 1,8 пъти (75%) в сравнение с дозираната форма в капсули. Следователно, целостта на капсулите, направени отхипромелоза, като се има предвид рискът от повишаване на бионаличността на дабигатран етексилат, и не се препоръчва отваряне на капсулите и използване на съдържанието им в чист вид (например добавяне към храна или напитки).
При използване на дабигатран етексилат след 1-3 часа при пациенти след хирургично лечение се наблюдава намаляване на скоростта на абсорбция на лекарството в сравнение със здрави доброволци. AUC се характеризира с постепенно нарастване на амплитудата без поява на висока пикова плазмена концентрация. Cmax в кръвната плазма се наблюдава 6 часа след употребата на дабигатран етексилат или 7-9 часа след операцията.
Трябва да се отбележи, че фактори като анестезия, пареза на стомашно-чревния тракт и операция могат да играят роля в забавянето на абсорбцията, независимо от лекарствената форма на лекарството. Намаляването на скоростта на абсорбция на лекарството обикновено се отбелязва само в деня на операцията. През следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза, достигайки C max 2 часа след перорално приложение.
Vd на дабигатран е 60-70 литра и надвишава обема на общата телесна вода, което показва умерено разпределение на дабигатран в тъканите.
След поглъщане, дабигатран етексилат бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е основният активен метаболит в кръвната плазма, в процеса на хидролиза под въздействието на естераза. Когато дабигатран се конюгира, се образуват 4 изомера на фармакологично активни ацилглюкурониди: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, всеки от които е по-малко от 10% от общото съдържание на дабигатран в кръвната плазма. Следи от други метаболити се откриват само чрез високочувствителни аналитични методи.
Дабигатран се екскретира непроменен, главно чрез бъбреците (85%) и само 6% - през стомашно-чревния тракт. Установено е, че 168 часа следприлагане на маркирано радиоактивно лекарство, 88-94% от дозата му се екскретира от тялото.
Dabigatran има ниска способност да се свързва с плазмените протеини (34-35%), това не зависи от концентрацията на лекарството.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
При възрастните хора стойността на AUC е 1,4-1,6 пъти по-висока, отколкото при младите хора (с 40-60%), а Cmax е повече от 1,25 пъти (с 25%).
Наблюдаваните промени корелират със свързаното с възрастта намаляване на CC.
При жени в напреднала възраст (над 65 години) стойностите на AUC t,ss и Cmax,ss са приблизително 1/9 пъти и 1/6 пъти по-високи, отколкото при млади жени (18-40 години), а при възрастни мъже - 2,2 и 2,0 пъти по-високи, отколкото при млади мъже. В проучване при пациенти с предсърдно мъждене е потвърдено влиянието на възрастта върху експозицията на дабигатран: първоначалните концентрации на дабигатран при пациенти на възраст ≥75 години са приблизително 1,3 пъти (31%) по-високи, а при пациенти на възраст 1/2 години са се увеличили съответно 6 и 2 пъти в сравнение с подобни показатели при лица без увредена бъбречна функция.
При пациенти с предсърдно мъждене и умерена бъбречна недостатъчност (CC 30-50 ml / min), концентрациите на дабигатран преди и след лекарството са били средно 2,29 и 1,81 пъти по-високи, отколкото при пациенти без увредена бъбречна функция.
При пациенти с предсърдно мъждене и умерена бъбречна недостатъчност (CC 30-50 ml / min), концентрацията на дабигатран преди и след употребата на лекарството е средно 2,29 и 1,81 пъти по-висока, отколкото при пациенти без увредена бъбречна функция. При лечението на остър ДВТ и/или БЕ и предотвратяването на смъртни случаи, причинени от тези заболявания при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (CC 30-50 ml/min),базалната концентрация на дабигатран в равновесно състояние на фармакокинетиката е средно 1,8 и 3,6 пъти по-висока, отколкото при пациенти с CC>gt; 80 мл/мин.
При използване на хемодиализа при пациенти без предсърдно мъждене е установено, че количеството на екскретираното лекарство е пропорционално на скоростта на кръвния поток. Продължителността на диализата с дебит на диализата 700 ml/min е 4 часа, а кръвният поток е 200 ml/min или 350-390 ml/min. Това доведе до премахване съответно на 50% и 60% от свободните и общите концентрации на дабигатран. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляване на плазмените концентрации, връзката между фармакокинетиката и фармакологичното действие не се променя.
Нарушена чернодробна функция
При пациенти с умерено чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 7-9) не са наблюдавани промени в плазмените концентрации на дабигатран в сравнение с пациенти без чернодробно увреждане.
В проучвания базалните концентрации на дабигатран при пациенти с тегло> 100 kg са приблизително 20% по-ниски, отколкото при пациенти с тегло 50-100 kg. Телесното тегло при по-голямата част (80,8%) от пациентите е ≥50-