Презентация на тема Хепарини с ниско молекулно тегло в онкологията
Подобни презентации
Презентация на тема: "Хепарини с ниско молекулно тегло в онкологията. Влияние върху преживяемостта и метастазите. Птушкин В.В. Москва." — Препис:
1 Хепарини с ниско молекулно тегло в онкологията. Въздействие върху преживяемостта и метастазите. Птушкин В.В. Москва
2 Влияние на антикоагулантите върху възникването/протичането на тумора. Употребата на антикоагуланти е свързана с намален риск от рак. Проспективно проследяване на 854 пациенти с първи епизод на тромбоемболизъм, които са получавали антикоагуланти (антивитамин К) за кратък (6 седмици) или дългосрочен (6 месеца) период. При средно проследяване от 8,1 години, ракът е диагностициран при 15,8% от пациентите с кратък курс на лечение и 10,3% с дълъг курс. 6 седмици варфарин 6 месеца варфарин Години на проследяване Вероятност за рак % Schulman S. et al. NEJM 2000, 342,
3 Антитромботични лекарства при лечение на туморни заболявания. Режим на изследване Тумор Ефект Референтен Интерферон +/- Аспирин Напреднал рак на бъбреците Без ефект Creagan ET, JCO 1991 Резекция +/- Кумарин Меланом (st.1b и 2) Намаляване на рецидивите (30% срещу 71%) Thornes RD, J Can Res Cl На 1994 Химиотерапия + дипиридамол Напреднал меланом Без ефект Sharfman WH , In t J. Oncol 1995 Coumarin Напреднал рак на главата и шията Няма ефект върху преживяемостта Zacharski LR, Рак 1984 X/T + дипиридамол Напреднал рак на стомаха Няма ефект Sakaguchi Y, Antican. Лекарства 1991 X/T + хепарин Напреднал рак на стомаха Значителен ефект при 30% Kobayashi T, Gan To Kag. R Инхибитор на плазминогенния активатор Напреднал рак на яйчниците Намаляване на тумора и асцита Astedt B, J. Clin Pathol 1980 Химиотерапия +/- дипиридамол Ресектабилен ракяйчници Без ефект Nieminen U, Gynecol Oncol 1990 Варфарин Напреднал рак на простатата Без ефект Zacharski LR, Cancer 1984 Hejna M. Journal of NCI 1999, 91, 22-36
4 Антитромботични лекарства при лечение на туморни заболявания. Режим на изследване TumorEffectReference X/T + Warfarin Advanced lung MCI Повишен процент на ремисия Chahinian AP, JCO 1989 C/T + heparin Lung MCI Повишени нива на ремисия и преживяемост Lebeau B, рак на белия дроб 1991 Aspirin Lung MCI Без ефект върху преживяемостта Lebeau B, Bull Eur Phys R X/T + Радиотерапия + Warfarin Limited MCI Няма ефект Maurer LH, JCO 1997 C/T + хепарин Напреднал MC на белия дроб Повишена честота на CCR Lebeau B, Рак 1996 Варфарин Напреднал колоректален рак Без ефектZacharski LR, Рак 1984 Аспирин + Дипиридамол Колоректален рак B2 и C Без ефектLipton A, Clin Onc 1987 (abstr) Хирургия +/- CT + хепарин Локален колоректален рак Намаляване на чернодробните метастази Wereldsma JC, Cancer 1990 Hejna M. Journal of NCI 1999, 91, 22-36
5 Влияние на нискомолекулни и нефракционирани хепарини върху 3-месечната преживяемост на b-x с тромбоза/емболия. LMHFH 3-месечна смъртност 5/85 (5,9%) 10/85 (10,6%) Без рак 4/70 (5,7%) 3/67 (4,5%) Наличен рак 1/15 (6,7%) 6/18 (33,3%) Prandoni et al. Lancet 1992, 339, 441-5
6 Влияние на нискомолекулни и нефракционирани хепарини върху 3-месечната преживяемост на пациенти с тумори и тромбози/емболии. LMHFH 3-месечна смъртност 19/103 (18,4%) 26/95 (26,3%) Ефект върху 3-месечната смъртност Съотношение на риска 0,63 (0,32-1,24) Ефект върху 3-месечната смъртност (балансирано) * Съотношение на риска 0,39 (0,15-1,02) * Балансирано за хистология, стадий, продължителност на заболяването и вид лечение Hettiarachchi R.J. и др. ThrombHaemost 1999, 82,
7 Влияние на нискомолекулни и нефракционирани хепарини върху 3-месечната преживяемост на b-x с тумори и тромбоза/емболия. Първична лезия LMWH%UFH% Съотношение на риска LMWH/UFH GIT 9/ / ( ) Пикочно-полова система 6/ / ( ) Млечна жлеза 1/25 4 2/ ( ) Хематология 1/18 6 4/ ( ) ЦНС 4/ / ( ) Бели дробове 10/ / ( ) Други 2/ / ( ) Общо 34/ / ( ) Полово възраст, засегната област 0,62 ( ) Hettiarachchi R.J. и др. Thromb Haemost 1999, 82,
8 Хепарини и туморен растеж. антипролиферативно действие. - Потискане на митоген-активирана протеин киназа (инхибиране на навлизането на клетката в цикъла на делене) Miralem T. Biochem J Индукция на c-fos експресия Wang A. K>gt;
9 Молекули, с които хепаринът взаимодейства Ангиогенеза: ангиостатин, ендостатин, VEGF Взаимодействие клетка/матрикс: ламинин, фибронектин, витронекин, колагени. Коагулация/фибринолиза: антитромбин III, инхибитор на тъканния фактор, тромбин, инхибитор на протеин С, тъканен плазминогенен активатор, инхибитор на плазминогенен активатор 1. Растежни фактори / морфогенеза: фибробластен растежен фактор, негов рецептор, хепатоцитен растежен фактор, трансформиращ растежен фактор бета и др. Възпаление: хемокини (MIP-1b), IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 12, L- и P-селектини, извънклетъчна супероксиддисмутаза, антимикробни пептиди. Липиден метаболизъм: липопротеин липаза, хепатолипаза, аполипопротеин Е.
10 Ефект на хепарина върху метастазите. - Тежка блокада на селектини Miralem T. Biochem J Инхибиране на метастази при експериментални животни Engekberg H. Инхибиране на метастази на рак и удължаване на живота при експериментални животни Granerus M. Cell Prolif. 1996 г
11 Метастазите на меланом при мишки без тромбоцити или без Par4 рецептори са по-рядко срещани. Camerer E. и др. кръв 2004,104,
12 Хепарин, коагулация на тъканния фактор и тумор В допълнение към задействането на коагулацията на кръвта, тъканният фактор може да засили клетъчното злокачествено заболяване. Тромбинът е способен да стимулира пролиферацията, миграцията и да инхибира апоптозата на туморните клетки. Взаимодействието на тромбина с Par рецепторите на тромбоцитите стимулира метастазите. Фибриновата мрежа може да служи като скеле за растеж на туморни клетки Хепаринът предизвиква освобождаване на инхибитор на тъканния фактор и блокира тромбина 1 2 3
13 Растеж на клетки в култура в зависимост от експресията на тъканен фактор (TF). TF + TF -
14 Хепариназа в експеримента. Хепарин Хепаринови фрагменти Плазмена мембрана Протеин Модифициран блок Liu D. et al. PNAS 2002, 99,
15 Хепариназа I: Индукция на туморен растеж,. Стимулиране на метастази при предварително третиране на туморни клетки с ензим. Хепариназа III: Инхибиране на туморния растеж. Инхибиране на метастази по време на предварително третиране на туморни клетки с ензим. Същият ефект се получава от пречистени фрагменти от хепарини. Liu D. и др. PNAS 2002, 99,
16 Изследване N Лекарство 3-6 moVTE % Кървене % Смърт % P Myer Warfarin21,122, Enoxapar 1.5/kg10.511.3 Lee 2003 Deitcher Warfarin Dalteparin Warfarin102.98.8NS 29Enoxapar 1.0/kg6.96.5 32Enoxapar 1.5/kg6,311 ,119.4 Hull Warfarin10719NS 100Tinzaparin6720 Вторични проучвания за превенция на ВТЕ при рак
17 Дизайн на проучването CLOT Пациенти с рак с остър SH и/или PE R Dalteparin Индиректен AC Dalteparin n=677 Dalteparin 5-7 дни 6 месеца MNR Понеделник 1: 200 IU/kg sc x 1 Понеделник 2–6: 75–80% от пълната доза 200 IU/kg sc
18 CLOT Записваеми събития Основни записваеми събития – Симптоматична повтаряща се венозна тромбоза/тромбоемболизъм Допълнителни записваеми събития – Кървене– Централна тромбоза на горните крайници, врата и гръдния кош – леталност
19 CLOT - рецидивираща венозна тромбоза/тромбоемболизъм Дни след рандомизация Вероятност за Tr/PE (%) Намаляване на риска =52% P= Dalteparin NAC
20 CLOT хеморагични усложнения NMGNAC P* n=338 (%)n=335 (%) Голямо кървене 19 (5,6) 12 (3,6)0,27 Всички кръвоизливи 46 (13,6) 62 (18,5)0,093 *Тест на Фишер
21 CLOT обща преживяемост на 12 месеца
22 дни след CLOT рандомизация обща преживяемост на 12 месеца
23 Лечение в рамките на 1 година R Напреднали солидни тумори Phys. Разтвор Dalteparin 5000 IU x 1 d FAMOUS: схема на изследване
24 ИЗВЕСТНИ записваеми събития Основни записваеми събития – Смъртност в рамките на 1 година Допълнителни записваеми събития – Венозна тромбоза/тромбоемболизъм – Безопасност – Поносимост
25 ИЗВЕСТНИ: Преживяемост на всички пациенти, включени в групите с далтепарин или плацебо Kplan-Meyer преживяемост на всички пациенти с B-x риск: Далтепарин Плацебо Далтепарин Плацебо Време след рандомизиране (месеци) Медиана на OS (месеци) и 95% CI Далтепарин: 10,8 (9,27, 13,5) Плацебо: 9,14 (7,33, 11) .5) P=0,19 (Wilcoxon)
17 месеца преживяемост по Kplan-Meier за всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,0 4717 10 9 9 8 8 5 3 2 0 Плацебо 5 5 3 1 26 22 20 13 8 5 5 53 Dalteparin Време след "title=" FAMOUS Преживяемост> 17 месеца Преживяемост по Kplan-Meier за всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,0 4717 10 9 9 8 8 5 3 2 0 плацебо 55 31 26 22 20 13 8 5 5 53 Dalteparin Време следрандомизация (месеци) B-x. риск: Медиана на OS (месеци) и 95% CI Dalteparin: 43,5 (33, 52,3) Плацебо: 24,3 (22,4, 41,5) P=0,03 (Wilcoxon) Dalteparin Плацебо 17 месеца Kplan-Meier преживяемост всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.0 4717 10 9 9 8 5 3 2 0 Плацебо 55 31 26 22 20 13 8 5 5 53 месеца Kplan-Meier преживяемост за всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.0 4717 10 9 9 8 8 5 3 2 0 Плацебо 55 31 26 22 20 13 8 5 5 53 Dalteparin Време след рандомизация (месеци) DRR: Медиана на OS (месеци) и 95% CI Далтепарин: 43,5 (33, 52,3) Плацебо: 24,3 (22,4, 41,5) P=0,03 (Wilcoxon) Далтепарин Плацебо"& gt; 17 месеца преживяемост по Kplan-Meier за всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,0 4717 10 9 9 8 8 5 3 2 0 Плацебо 5 5 3 1 26 22 20 13 8 5 5 53 Dalteparin Време след "title=" FAMOUS Преживяемост> 17 месеца Преживяемост по Kplan-Meier за всички пациенти 17 23 29 35 41 47 53 59 6571 77 83 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,0 4717 10 9 9 8 8 5 3 2 0 Плацебо 55 31 26 22 20 13 8 5 5 53 Dalteparin Време след>gt;
27 Лечение за 6 седмици R 302 пациенти Напреднали солидни тумори Плацебо (n=154) Надропарин (n=148) 0,6 x седмица 0,3 x седмица Дизайн на MALT проучването
28 MALT: Употребата на LMWH се свързва с подобрена обща преживяемост при пациенти с напреднали тумори. Р=0,021 Р=0,01 Klerk C.P.W. и др. JCO 2005, 23,
29 SCRL* (n=84) s/c Fragmin ® U веднъж дневно (n=42) + CAV CAV (n=42) Zf-0,75 g/m2, Adr-90 mg/m2, Wcr-2 mg 18-седмично, рандомизирано едноцентрово проучване *Дребноклетъчен рак на белия дроб: ограничен рак 57%,напреднал рак 43% Ефект на хепарини с ниско молекулно тегло върху преживяемостта на b-x дребноклетъчен рак на белия дроб, получаващи CAV химиотерапия.
30 P=0.01 Altinbas M. et al. J Thromb Haemost 2004, 8, Ефект на хепарини с ниско молекулно тегло върху преживяемостта на дребноклетъчен рак на белия дроб, лекуван с CAV химиотерапия.
31 В предклинични модели: Хепарините имат антиметастатичен ефект, вероятно поради блокадата на селектините. Няма ясни доказателства за директен антипролиферативен ефект на хепарините. В клинични проучвания: Може да удължи живота на някои пациенти с напреднали тумори. Все още не е доказан антиметастатичен ефект, но може да се предположи такъв ефект по отношение на циркулиращите туморни клетки. Спешно са необходими изследвания… Сандък 2004 г.