Причини за резистентност към противоракови лекарства - обща онкология

Основните механизми на първична, вторична резистентност и колебания в индивидуалната чувствителност на злокачествени тумори към цитостатици

Биофизични фактори:

недостатъчно натрупване на цитостатици в туморната клетка поради намалена пропускливост на мембраната или отклонения в свързването със специфичен носител (алкилиращи агенти, метотрексат, рубомицин, дактиномицин, винка алкалоиди - винкристин и винбластин);
ускорено възстановяване на туморна клетка след увреждане от цитостатичен агент (алкилиращи агенти). Биохимични механизми:
намалена концентрация на цитостатик в туморната клетка поради ускорено инактивиране (алкилиращи агенти, метотрексат, меркаптопурин);
недостатъчност на ензимното активиране на цитостатичен агент - превръщане в активна форма (например превръщането на пуринови и пиримидинови антиметаболити на меркаптопурин, 5-флуороурацил и цитарабин в нуклеотиди за осъществяване на цитотоксичен ефект);
появата на "байпасни" метаболитни пътища, които изключват цитостатиците от "смъртоносния цикъл" (антиметаболити, по-специално цитарабин);
намаляване на нуждите на туморната клетка от специфичен метаболитен продукт, чието образуване или разграждане е намалено в резултат на действието на цитостатик (L-аспарагиназа).

Цитогенетични механизми: мутации и селекция на резистентни към цитостатици клонове на туморни клетки.

Фармакодинамични фактори:

недостатъчна концентрация на цитостатичен агент в тумора в резултат на намалена абсорбция по различни причини от мястото на инжектиране (стомашно-чревния тракт, с подкожно и интрамускулно инжектиране);
недостатъчен транспорт на цитостатика към тумора в резултат на намалено кръвоснабдяване на последния (с голяма маса на неоплазмата) илиналичието на кръвно-мозъчната бариера (първични и метастатични тумори на централната нервна система, лезии на централната нервна система при левкемия);
намаляване на концентрацията на цитостатик в тумора поради неадекватно малки дози и щадящи режими (намаляване на хемопоетичните резерви, общо влошено състояние на пациентите).

Механизмите на резистентност към противоракови лекарства са много по-добре проучени в експеримента, а възможностите за преодоляването му в клиниката не са много широки. Те се състоят, в допълнение към рационалния подбор на цитостатици, главно в използването на оптимални режими и комбинирана химиотерапия (полихимиотерапия). Един от методите за засилване на терапевтичния ефект е използването на много високи („шокови“) единични дози цитостатици на големи (до няколко седмици) интервали от време, необходими за елиминиране на неизбежни усложнения, или с последващо приложение на специфични антидоти (както по-специално при лечение на саркоми, тумори на главата и шията със сублетални дози метотрексат с препарата на фолинова киселина - левковорин). Увеличаването на дозата над определено "оптимално" ниво води до факта, че резултатите от лечението не само не се подобряват, но и намаляват поради преобладаването на страничните ефекти (миелосупресия, диспепсия, имуносупресия и др.). Следователно индикациите за химиотерапия с помощта на "шокови" методи са доста тесни и в момента са ограничени до спешни ситуации, които възникват в онкологичната практика, когато е трудно да се разчита на бърза регресия на туморни маси с помощта на конвенционални схеми на лечение (синдром на компресия на горната празна вена, гръбначния мозък и др.).интермитентни (интермитентни) режими, които осигуряват не толкова дълги интервали между инжекциите (до 2-3 седмици) и не причиняват тежки усложнения. Интермитентните режими са предназначени да гарантират, че всяко инжектиране на цитостатик причинява увреждане на възможно най-голямата част от туморните клетки с цената на токсични, но фундаментално обратими ефекти. В сравнение с използваните по-рано методи за често (ежедневно) приложение на малки дози противоракови лекарства, интермитентните цикли на химиотерапия увеличават селективния ефект на цитостатиците върху тумора, по-малко увреждане на хематопоезата на костния мозък и имунокомпетентните системи, особено след като след постигане на клинично пълна регресия на неоплазмата (успешна индукция на ремисия), преходът към дългосрочна употреба на намалени дози (поддържаща химиотерапия). От гледна точка на класификацията на цитостатиците според характеристиките на ефекта върху клетъчния цикъл, най-целесъобразно е да се използват фазово-неспецифични средства в "шокови" и интермитентни режими. Краткото време на въздействие на фазоспецифичните цитостатици може да не съвпада с периода, когато повечето туморни клетки са в най-чувствителната фаза. В този случай тяхното увреждане, независимо от текущата висока концентрация, няма да се наблюдава. Интермитентните режими са от особено значение при цикличната комбинирана химиотерапия, тъй като в противен случай, при едновременно продължително или често приложение на няколко цитостатика, има перспективи за нежелано сумиране на страничните ефекти на компонентите на комбинацията.