Пристрастяването към антиангинозни лекарства е клинично значим проблем

С. Ю. МарцевичДържавен изследователски център за превантивна медицина на Министерството на здравеопазването на Руската федерация

Във фармакологията пристрастяването или толерантността се разбира като загуба или отслабване на ефекта на лекарството по време на редовната му употреба.Пристрастяването е доста често срещано явление. Добре известно е, че пристрастяването се развива към някои аналгетици, барбитурати, лаксативи и алкохол.

Историческа информация

Клиничното значение на пристрастяването и основните модели на неговото развитие

Въпросът за възможността за развитие на пристрастяване към нитратите придоби особено значение през последните десетилетия, когато все повече се използват лекарства с удължено действие, способни да поддържат подходяща концентрация в кръвта за дълго време.

Факт е, че както показват специални изследвания, рискът от пристрастяване е пряко пропорционален на продължителността на лекарството в тялото. Освен това, колкото по-постоянна е концентрацията на лекарството в кръвта, толкова по-бързо се развива привикването към него. По този начин, когато се използват дългодействащи нитрати, рискът от пристрастяване към тях трябва да бъде особено висок.

Контролирани клинични и фармакологични проучвания, които изследват възможността за развитие на пристрастяване към нитрати, започват да се провеждат от края на 70-те години и дават двусмислени, а понякога и директно противоположни резултати. Основната причина за противоречията очевидно е, че зависимостта се развива по различен начин при различните пациенти. Специално проучване, проведено от нас, потвърди, че при редовен прием на редовни таблетки изосорбид динитрат (нитросорбид) 10-30 mg 4 пъти на ден в продължение на 6седмици със стабилна ангина при усилие при някои пациенти (приблизително 20%) до края на този период ефектът може напълно да изчезне (развитие на пълна толерантност към лекарството), при някои пациенти ефектът отслабва, но остава клинично значим, а при приблизително 40% от пациентите няма признаци на отслабване на ефекта на лекарството [6].

На фиг. 1 показва пример за развитие на пълно пристрастяване към изосорбид динитрат (нитросорбид) при един от пациентите със стабилна стенокардия при усилие. Вижда се, че с еднократно приложение лекарството има доста изразен ефект (проявява се в увеличаване на продължителността на натоварването след приемането му след 2 и 5 часа). На фона на редовната употреба този ефект практически изчезна.

При използване на дозирани форми на нитрати по-дълго от конвенционалните таблетки изосорбид динитрат, развитието на пристрастяване може да настъпи много по-бързо и загубата на ефект може да бъде по-значителна. По-специално беше установено, че при използване на така наречения трансдермален нитроглицерин, лекарствена форма, която е залепена за кожата и създава постоянни концентрации на лекарството в кръвта за дълго време (до 24 часа), признаци на отслабване на ефекта могат да бъдат записани още в края на първия ден от лечението. При редовна дългосрочна употреба на такива лекарства в повечето случаи се регистрира развитие на пристрастяване и именно този факт обяснява преди всичко относително ниската ефективност на тези лекарства.

Многобройни таблетни дозирани форми на нитрати за перорално приложение със значително удължено действие (те са в състояние да поддържат концентрацията на лекарства в кръвта до 10-12 часа, а понякога и повече) също могат да доведат до развитие на пристрастяване при продължително приложение.

Въпрос относновъзможността за развитие на пристрастяване към нитрати придоби особено значение през последните десетилетия, когато все повече се използват лекарства с удължено действие, способни да поддържат подходяща концентрация в кръвта за дълго време. При лечението с нитрати рутинният подход е неприемлив, те трябва да се предписват диференцирано, като се вземат предвид тежестта на заболяването, характеристиките на начина на живот на пациента

Ако нитратите се предписват така, че действието им да продължи ограничено време и ако по време на лечението има периоди, когато лекарството не е в организма (т.нар. безнитратен период), тогава тежестта на пристрастяването към тях е много по-малка. Този модел се основава на принципа на така нареченото интермитентно приложение на нитрати, което намалява риска от развитие на пристрастяване към тях.

Как да избегнем развитието на пристрастяване към нитратите

Възниква въпросът как да се лекуват пациенти с коронарна болест на сърцето с нитрати. От една страна, известно е, че нитратите са най-ефективните антиангинозни лекарства и е съвсем естествено лекарят да предпише тези лекарства и по този начин да осигури тяхното достатъчно дълго и равномерно действие. От друга страна, именно при такива методи на прием рискът от развитие на зависимост е най-висок. От наша гледна точка може да има само един отговор на този въпрос: при лечението с нитрати рутинният подход е неприемлив, те трябва да се предписват диференцирано, като се вземат предвид тежестта на заболяването, характеристиките на начина на живот на пациента.

Фигура 1. Пример за развитие на пристрастяване към изосорбид динитрат с редовната му употреба на 10 mg 4 пъти на ден в продължение на 1 месец при пациент с коронарна болест на сърцето и стабилна ангина пекторис. По абсцисата -време след приема на лекарството в часове. Оста Y показва продължителността на физическата активност на бягащата пътека преди началото на пристъпа на ангина пекторис с умерен интензитет в секунди. Зелената линия е единична доза от лекарството. Черна линия - приемане на лекарството след месец редовна употреба.

Като цяло трябва да се опитвате да предписвате нитрати само когато това е абсолютно необходимо за пациента. Очевидно при повечето пациенти със стабилна ангина пекторис пристъпите на стенокардия се появяват предвидимо, в определени часове на деня, при определени физически или други натоварвания. Ето защо при пациенти със стабилна ангина пекторис от 1-ви и 2-ри функционален клас е препоръчително нитратите да се предписват периодично, преди ситуации, които могат да причинят ангина атака. На такива пациенти се показват само лекарствени форми с кратко и умерено удължено действие - на първо място, обикновени таблетки изосорбид динитрат (нитросорбид, продължителността на действието му варира от 2 до 5 часа, средно 3,5 часа) или така нареченият букален нитроглицерин (тринитролонг) - лекарство, съдържащо нитроглицерин в специални полимерни филми, които се придържат към венеца (този агент има доста променлив ефект). има антиангинален ефект за 2 до 3 часа). Фундаментално погрешно е назначаването на такива пациенти с лекарствени форми на нитрати със значителна продължителност на действие.

При пациенти с по-тежка стенокардия нитратите трябва да се дават по-редовно. При ангина пекторис от 3-ти функционален клас трябва да се стремите да поддържате ефекта през деня. За това се предписват или нитрати с обичайна продължителност на действие (нитросорбид) 3-4 пъти на ден, или нитрати със значителна продължителност на действие 1-2 пъти на ден. С ангина пекторис от 4-ти функционален клас (когатопристъпи на стенокардия могат да се появят през нощта), нитратите трябва да се предписват по такъв начин, че да осигурят ефект през целия ден. За това най-удобни са дозираните форми със значителна продължителност на действие (предписват се 2 до 3 пъти на ден). В същото време трябва да сте сигурни, че избраното лекарство има достатъчно изразен ефект, тоест не е по-нисък по отношение на тежестта на ефекта от конвенционалните таблетки за орално приложение.

Трябва да се отбележи обаче, че при пациенти с тежка ангина пекторис, като правило, има нужда от комбинирана терапия с антиангинални лекарства, следователно, в случаите, когато антиангинални лекарства от други групи се предписват заедно с нитрати, могат да се правят паузи при предписването на нитрати, за да се намали рискът от развитие на пристрастяване към тях.

Има и друг начин за намаляване на вероятността от пристрастяване към нитрати. Това е лекарство, което по фармакологично действие не се различава от нитратите, но прилагането на това действие на биохимично ниво е напълно различно. Нарича се молсидомин и заедно с нитратите се включва в една група нитровазодилататори. Антиангинозното действие на молсидомина, за разлика от нитратите, не зависи от наличието на така наречените сулфхидрилни групи, чието изчерпване е една от причините за развитието на пристрастяване. Наскоро проведохме проучване, в което успяхме да покажем, че тежестта на развитие на пристрастяване при редовна употреба на молсидомин за 3 седмици е значително по-малка, отколкото при редовна употреба на изосорбид динитрат за същия период. Ето защо, в случаите, когато нитратите трябва да се предписват често и за дълго време, е препоръчително да се заменят с молсидомин.

Пристрастяване към калциеви антагонисти

Дълго време се смяташе, че нитратите са единствената група антиангинални лекарства, които могат да развият пристрастяване, въпреки че практически няма специални проучвания за възможността за развитие на пристрастяване към други групи антиангинални лекарства - бета-блокери и калциеви антагонисти.

Фигура 2. Ефект от редовната терапия с нифедипин (60-120 mg на ден) в продължение на 2 месеца върху честотата на стенокардните пристъпи (PS) и необходимостта от сублингвален нитроглицерин (NG) при 15 пациенти с коронарна болест на сърцето и стабилна стенокардия при усилие

Нашето проучване в средата на 80-те години ни позволи да заключим, че при редовна употреба на верапамил в продължение на 6 седмици при пациенти със стабилна стенокардия при усилие ефектът остава непроменен (в сравнение с еднократна употреба), с други думи, няма пристрастяване към него. Точно обратната ситуация се наблюдава при продължителна употреба на друг калциев антагонист, нифедипин. При редовен прием на това лекарство в дневна доза от 60 до 120 mg пациентите са имали почти пълно изчезване на ефекта. На фиг. 2 показва ефективността на нифедипин през първата седмица на редовна употреба и през последната седмица от двумесечния прием на това лекарство. Може да се види, че до края на периода на лечение ефективността на лекарството (оценена по ефекта му върху честотата на пристъпите на ангина и необходимостта от прием на нитроглицерин) намалява значително.

Наскоро проведохме сравнително проучване за възможността за развитие на пристрастяване към два калциеви антагонисти с различен механизъм на действие - нифедипин и дилтиазем. Оказа се, че редовната употреба на двете лекарства води до отслабване на ефекта им, но тежестта на отслабването на ефекта на нифедипинзначително повече.

Тези данни ни убеждават, че развитието на пристрастяване към антиангинозни лекарства е съвсем реално явление в ежедневната практика на лекуващия лекар. Разбира се, клинично значение имат само онези случаи, при които ефектът на лекарството е намален значително. Задачата на практическия лекар е да знае кои лекарства могат да развият пристрастяване към тях по време на лечението и да може да разпознае това явление навреме.

1. Stewart D. D. Забележителна толерантност към нитроглицерин. Филаделфия; Поликлиника: 172. 2. Закони G. C. Ефектите на нитроглицерина върху тези, които го произвеждат. JAMA, 1898; 31:793-794. 3. Мак. Гинес Б. У., Харис Е. Л. „Понеделническа глава“: интересно професионално разстройство. брит. Med. J., 1961; 1:745-747. 4. Needleman P., Johnson E.M.J. Механизъм на развитие на толерантност към органични нитрати. J Pharmacol. Exp. Там. 1973 г.; 184:709-715. 5. Danahy D. T., Aronow W. S. Хемодинамични и антиангинални ефекти на високи дози орален изосорбид динитрат след хронична употреба. Тираж, 1977; 56:205-212. 6. Марцевич С. Ю., Шакарова С. Ш., Метелица В. И., Стрелцов А. А. Толерантност към антиангинозния ефект на нитратите. Подходи за изучаване. тер. арх., 1984; 9:46-50.