Средства, засягащи raas

Понастоящем концепцията за RAAS е представена в следната форма.

Под въздействието на бъбречен ренин, който се образува при понижаване на кръвното налягане (BP) и хипоксия, ангиотензиногенът, полипептид, който няма пресорна активност, се хидролизира, образувайки също неактивен декапептид, ангиотензин (AT) I, който по-късно под действието на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) се превръща в AT II, ​​октапептид, който е силно активно съединение, което реализира своите ефекти чрез специфични AT рецептори. В същото време има силен вазоконстрикторен ефект, бързо повишаване на кръвното налягане и повишаване на общото периферно съдово съпротивление (OPSS). В допълнение, AT II стимулира секрецията на алдостерон и във високи концентрации повишава секрецията на антидиуретичен хормон, което води до повишаване на реабсорбцията на натрий и вода и симпатиково активиране. Всички тези ефекти също допринасят за развитието на хипертония.

Впоследствие AT II се метаболизира с помощта на различни аминопептидази с образуването на активни метаболити, които също участват, макар и в по-малка степен, в различни физиологични процеси.

В допълнение към компонентите на RAAS, циркулиращи в системното кръвообращение, има тъканни компоненти, които осигуряват дългосрочни ефекти върху съдовия тонус, причиняват промени във вътрешните целеви органи, като хипертрофия на миокарда, гломерулосклероза, пролиферативни промени в съдовата стена, стимулират развитието на атеросклероза и активират растежни фактори.

В допълнение към класическия път за превръщане на AT I в AT II с помощта на ACE, има дублираща система, включваща различни протеази, основните от които са химазите. Ако в системното кръвообращение преобладава пътя на метаболизма на AT с участието на ACE, тогава в тъканите преобладава химазният път. Следователно ефектите на RAAS,водещи до развитие на патологични процеси (например в миокарда), не могат да бъдат напълно изравнени само с употребата на АСЕ инхибитори. Това може да обясни и феномена на „бягството“ на ефекта при дългосрочната им употреба.

Отрицателните ефекти на AT II се реализират главно чрез ефекта му върху AT1 рецепторите. На първо място, това са вазоконстрикция, както „директна“, така и поради стимулиране на образуването на други вазоактивни вещества (вазопресин, ендотелин, катехоламини), допълнително стимулиране на образуването на ренин поради спазъм на бъбречните артериоли, ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове поради пролиферацията на васкуларни гладкомускулни клетки, хипертрофия на миокарда и др. Тези ефекти са в патогенезата на такива заболявания като хипертония, сърдечна недостатъчност, цереброваскуларни лезии, фроартериолосклероза и др.

Понастоящем се използват три групи лекарства за ефективно противодействие на отрицателните ефекти на RAAS: АСЕ инхибитори, AT II рецепторни блокери и алдостеронови антагонисти, първият от които, спиронолактонът, поради действието си „на върха“ на патологичния процес и ниската терапевтична активност, не е намерил широко приложение при лечението на хипертония и сърдечна недостатъчност.

Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим(ACE инхибитори)

ACE инхибитори- група лекарства, използвани за понижаване на кръвното налягане.

Действайки чрез блокада на образуването на ангиотензин II (AII), АСЕ инхибиторите засягат системата за регулиране на кръвното налягане (BP) и в крайна сметка водят до намаляване на негативните аспекти, свързани с активирането на AII рецепторите от 1-ви подтип: те елиминират патологичната вазоконстрикция, инхибират клетъчния растеж и пролиферацията на миокарда и съдовите гладкомускулни клетки, отслабват симпатиковата активация, намаляват натрий и вода re напрежение.

С изключениеефекти върху пресорните системи за регулиране на кръвното налягане, АСЕ инхибиторите действат и върху депресорните системи, повишавайки тяхната активност чрез забавяне на разграждането на вазодепресорните пептиди - брадикинин и простагландин Е2, които причиняват релаксация на гладките мускули на съдовете и допринасят за производството на вазодилатиращи простаноиди и освобождаването на ендотелиум-релаксиращ фактор.

Понастоящем в клиничната практика са въведени АСЕ инхибитори от 3-то поколение. Лекарствата от групата на АСЕ инхибиторите се различават един от друг:

по химична структура(наличие или отсъствие на сулфхидрилна група);

фармакокинетични свойства(наличие на активен метаболит, елиминиране от тялото, продължителност на действие, тъканна специфичност).

В зависимост от наличието в молекулата на АСЕ инхибитора на структура, която взаимодейства с активния център на АСЕ, има:

съдържащи сулфхидрилна група (каптоприл);

съдържащи карбоксилна група (еналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл);

съдържащи фосфинил/фосфорилна група (фозиноприл).

Наличието на сулфхидрилна група в химичната формула на АСЕ инхибитора може да определи степента на свързването му с АСЕ активния център. В същото време, развитието на някои нежелани странични ефекти, като нарушение на вкуса, кожен обрив, се свързва със сулфхидрилната група. Същата сулфхидрилна група, поради лесното окисляване, може да е отговорна за по-кратката продължителност на действие на лекарството.

В зависимост от характеристиките на метаболизма и пътищата на елиминиране, АСЕ инхибиторите се разделят на три класа (Opie L., 1992):

Клас I-липофилни лекарства, чиито неактивни метаболити са чернодробни (каптоприл).

Клас II-липофилни пролекарства:

Подклас IIA - лекарства, чиито активни метаболити се екскретират главно през бъбреците (квинаприл, еналаприл, периндоприл и др.).

Подклас IIB - лекарства, чиито активни метаболити имат чернодробен и бъбречен път на елиминиране (фозиноприл, рамиприл, трандолаприл).

Клас III-хидрофилни лекарства, които не се метаболизират в организма и се екскретират непроменени от бъбреците (лизиноприл).

Повечето АСЕ инхибитори (с изключение на каптоприл и лизиноприл) са пролекарства, биотрансформацията на които в активни метаболити се извършва главно в черния дроб, в по-малка степен в лигавицата на стомашно-чревния тракт и екстраваскуларните тъкани. В тази връзка, при пациенти с чернодробна недостатъчност, образуването на активни форми на АСЕ инхибитори от пролекарства може да бъде значително намалено. АСЕ инхибиторите под формата на пролекарства се различават от неестерифицираните лекарства с малко по-забавено начало на действие и увеличаване на продължителността на ефекта.

Според продължителността на клиничнияефект АСЕ инхибиторите се разделят на лекарства:

кратко действие, което трябва да се прилага 2-3 пъти на ден (каптоприл);

средна продължителност на действие, която трябва да се приема 2 пъти на ден (еналаприл, спираприл);

дългодействащи, които в повечето случаи могат да се приемат веднъж дневно (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.).

Хемодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторитеса свързани с ефект върху съдовия тонус и се състоят в периферна вазодилатация (намаляване на пред- и следнатоварването на миокарда), намаляване на общото периферно съдово съпротивление и системното кръвно налягане и подобряване на регионалния кръвен поток. Краткосроченефекти на АСЕ инхибиторите.

Дългосрочните ефекти се дължат на отслабване на стимулиращите ефекти на AII върху растежа, клетъчната пролиферация в съдовете, гломерулите, тубулите и интерстициалната тъкан на бъбреците, като същевременно се засилват антипролиферативните ефекти.

Важно свойство на АСЕ инхибиторите е способността им да осигуряторганопротективни ефектипоради елиминиране на трофичното действие на AII и намаляване на симпатиковия ефект върху целевите органи, а именно:

кардиопротективно действие: регресия на миокарда на лявата камера, забавяне на процесите на ремоделиране на сърцето, антиисхемично и антиаритмично действие;

ангиопротективен ефект: повишена ендотел-зависима вазодилатация, инхибиране на пролиферацията на артериалната гладка мускулатура, цитопротективен ефект, антиагрегантен ефект;

нефропротективно действие: увеличаване на натриурезата и намаляване на калиурезата, намаляване на вътрегломерулното налягане, инхибиране на пролиферацията и хипертрофия на мезангиални клетки, епителни клетки на бъбречните тубули и фибробласти. АСЕ инхибиторите превъзхождат другите антихипертензивни средства по нефропротективна активност, която поне отчасти е независима от техния антихипертензивен ефект.

Предимството на АСЕ инхибиторите пред някои други класове антихипертензивни лекарства е техният метаболитен ефект, който се състои в подобряване на метаболизма на глюкозата, повишаване на чувствителността на периферните тъкани към инсулин, антиатерогенни и противовъзпалителни свойства.

Вече са натрупани данни за резултатите от многобройни контролирани проучвания, потвърждаващи ефикасността, безопасността и възможността за благоприятни защитни ефекти на дългосрочната терапия с АСЕ инхибитори при пациенти със сърдечно-съдови заболявания във връзка сцелеви органи.

АСЕ инхибиторите се характеризират с добър спектър на поносимост. При приемането им могат да се появят специфични (суха кашлица, “първа доза хипотония”, нарушена бъбречна функция, хиперкалиемия и ангиоедем) и неспецифични (нарушение на вкуса, левкопения, кожен обрив и диспепсия) странични ефекти.

От страна на CCC - артериална хипотония до колапс (по-често след приема на първата доза), тахикардия на фона на понижаване на кръвното налягане (особено при пациенти с хипонатриемия или приемащи диуретици).

Засягане на бъбреците - поява или засилване на нарушена бъбречна функция (особено при едновременна употреба на диуретици), най-често протеинурия.

От страна на дихателната система (срещат се рядко) - суха кашлица, бронхит, диспнея, синузит, ринит, бронхоспазъм. Появата на суха кашлица е свързана с натрупването на брадикинин. В този случай е показано назначаването на ангиотензин II рецепторни антагонисти.

Засягане на черния дроб, панкреаса, стомашно-чревния тракт - гадене, болка в епигастралната област, повръщане, диария, запек, дисфагия, загуба на апетит (рядко); при използване на лекарства, метаболизирани в черния дроб - повишаване на кръвните нива на чернодробните ензими, билирубин, както и хепатит, холестатична жълтеница, чернодробна недостатъчност.

Дерматологични странични ефекти - обрив, фоточувствителност.

Засягане на нервната система - тревожност, депресия, нарушения на съня, загуба на слуха, зрителни нарушения, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, световъртеж.

Алергични реакции - уртикария, пруритус, ангиоедем.

Нарушаване на електролитния метаболизъм - хиперкалиемия.

Засягане на кръвоносната система (много рядко) - левкопения, агранулоцитоза (особено опасна при пациенти с автоимунни заболявания), анемия.

инхибиториACE може да се предписва на пациенти с хипертония като монотерапия като първо лекарство. Въпреки това, трябва да се даде предпочитание на АСЕ инхибиторите при комбинация от хипертония с клинични прояви на циркулаторна недостатъчност и левокамерна дисфункция, след инфаркт на миокарда, при наличие на диабетна нефропатия. Благоприятните кардио- и нефропротективни ефекти на АСЕ инхибиторите позволяват да се направи избор в полза на този клас при пациенти с LVH и протеинурия.

Свръхчувствителност към лекарството.

Бременност и кърмене.

Анамнеза за ангиоедем при който и да е АСЕ инхибитор.

Двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на бъбречната артерия на един бъбрек.

Тежка хронична бъбречна недостатъчност (серумен креатинин над 300 mmol/l) или тежка хиперкалиемия (над 5,5 mmol/l).

HCM с обструкция на изходния тракт на LV, хемодинамично значима стеноза на аортната или митралната клапа, субаортна стеноза, констриктивен перикардит.

Левкопения (брой на неутрофили под 1000 на 1 mm3), тежка анемия (хемоглобин под 70 g/l).

---