Статия Лечение на рак на ендометриума с прогестерон - медицинските експерти
Ю.С. Сидоренко, Е.Л. Шуригина, А.М. Тютюнова
Напредъкът в изучаването на патогенезата на рака на матката като хормонално зависим тумор, едновременно с появата на високоактивни синтетични стероиди, доведе до широкото въвеждане на хормонална терапия в комплексното лечение на това заболяване (Shuvaeva N.I. et al., 1981; Bokhman Ya.V. et al., 1981a). От хормоналните лекарства за тази цел най-често се използват прогестерон и неговите аналози.
Антитуморният ефект на прогестерона се основава на неговия физиологичен ефект върху маточната тъкан и способността на тумора на матката да реагира на действието на прогестерона със същите морфологични реакции, които се наблюдават в нормалните тъкани на този орган по време на физиологичното действие на ендогенния прогестерон в секреторната фаза на менструалния цикъл. Прогестеронът при рак на тялото на матката, според повечето изследвания, намалява пролиферативната активност на тумора и увеличава неговата структурна и функционална диференциация, стимулира активната секреция. В бъдеще настъпва секреторно изчерпване, настъпват дегенеративно-атрофични промени, които завършват с отхвърляне на тумора или отделните му части (Bohman Ya.V. et al., 1983).
Въпреки дългата си история, ендокринната терапия за рак на матката все още съдържа много неясни и противоречиви въпроси. Наред с положителните клинични резултати, хормоналната терапия за рак на матката дава значителна честота на рецидиви на заболяването, често се развива хормонална резистентност на тумора или хормоналната корекция е временна.
Повечето изследователи смятат, че положителни клинични резултати се наблюдават само при пациенти, при чиито тумори първоначалното ниво на прогестеронови рецептори е билодостатъчно високо. Ако нивото на прогестероновите рецептори е ниско, няма ефект от лечението. Един от начините за преодоляване на резистентността на рака на ендометриума към терапията с прогестерон е да се увеличи естрогенният фон в организма при пациенти в постменопауза преди започване на терапия с прогестерон. Доказано е, че въвеждането на прогестогени намалява концентрацията на цитоплазмени и ядрени естрогенни рецептори, особено в миометриума (Grilli C., 1978).
Целта на нашето проучване беше да се изясни ефективността на прогестиновата терапия при лечението на пациенти с рак на тялото на матката от гледна точка на клиничния ход на заболяването и локалния ефект на 17-OPC върху първичния фокус, както и ефекта му върху хормоналния баланс като цяло, като се вземат предвид промените в хипоталамо-надбъбречните и хипофизно-гонадалните системи с нестандартен - ендофатичен - начин на приложение на 17-хидроксипро гестерон-капроат.
Под наблюдение са 55 пациенти с рак на тялото на матката. Повечето от тях (50 души) са с нулев стадий, 10 жени са диагностицирани с III стадий, а 5 с IV стадий.
17-ОПК се инжектира в ендолимфните съдове на долните крайници по разработената в института методика.
При всички пациенти диагнозата е потвърдена чрез хистологично изследване на остъргвания от лигавицата на маточната кухина. В допълнение към хистологичното заключение, диагнозата рак на ендометриума при пациентите се потвърждава чрез цитологично изследване на ендометриални аспирати, рентгеноконтрастна хистероцервикография, които са определени по време на лечението. По време на клинични и лабораторни изследвания са установени ендокринно-обменни нарушения при следния брой пациенти: различни степени на затлъстяване - 55%, клиничен захарен диабет - 15%, хипертония - 30%. 25% от пациентите принадлежат към репродуктивния период, 75% къмменопауза.
Оценката на антитуморния ефект на 17-OPK при клиничната изява на рак на матката се основава на динамично изследване на оплакванията на пациентката, общото състояние, гинекологичния статус и толерантността към хормонална терапия.
Водещият клиничен симптом при диагностицирането на рак на матката при повечето от нашите пациенти е атипичното зацапване, появяващо се еднократно или многократно при жени в репродуктивна възраст, или множествено леко зацапване в постменопаузалния период. Следователно, според честотата на проява на този симптом в хода на лечението с 17-OPK, ние преценихме тежестта на антитуморния ефект на хормоналната терапия.
В анамнезата повечето пациенти са имали нарушения на репродуктивната хомеостаза: ендокринна форма на безплодие, рецидивиращи хиперпластични процеси, симптоми на хиперестрогенизъм в постменопаузата.
Преди хормоналната терапия повечето пациенти са имали естрогенен фон, определен чрез изчисляване на кариопикнотичния индекс и числовия индекс на узряване на вагинални намазки. При всички пациенти са изследвани стероидни хормони от андрогенната, естрогенната, прогестиновата и глюкокортикоидната серия в урината, както и тройните хормони на хипофизната жлеза в кръвта.
Ефективността на използваната хормонална терапия се оценява чрез сравняване на данните от ендометриална биопсия преди началото и цитологични изследвания на ендометриални аспирати по време на лечението или морфологични изследвания на лекарството, отстранено по време на операцията. Взети са предвид увеличаване на диференциацията на тумора, появата на секреция, намаляване на митотичната активност и деструктивни промени.
Преди началото на хормоналната терапия и след нейното завършване се извършва вземане на кръвни проби и ежедневно събиране на урина за изследване на нивата на хормоните.
Лечение на рак на матката спрогестерон при млади пациенти е предписан като независим терапевтичен ефект.
Преди лечението 70% от пациентите се оплакват от болка, зацапване от гениталния тракт се наблюдава при 82,5%, кървене при 60%.
След ендолимфатична гестагенна терапия болката намалява при 80%, а зацапването спира при 76%. Изследването на петна-аспирати от маточната кухина се извършва преди лечението и след получаване на курсова доза. При 80% от пациентите в резултат на лечението е отбелязана регресия на туморните клетки. Нашите данни показват, че промените в туморните клетки могат да служат като контрол на ефективността на лечението и дават възможност да се прецени чувствителността на тумора към хормонална терапия. Това се потвърждава от признаци на секреция, некротични огнища и диференциация в тумора.
При изразен ефект в жлезите са отбелязани значителни секреторни трансформации на жлезистия епител с обилно образуване на слуз. Епителът е разположен в един слой, клетъчните ядра стават полиморфни. С частичен ефект туморната тъкан след хормонална терапия се състои от жлезисти структури. Епителът показва признаци на дистрофия: вакуолизация на цитоплазмата и ядрото.
Лечението на рак на тялото на матката с прогестерон е най-ефективно в стадия "О" на рака и при силно диференцирани тумори, които, както е известно, запазват хормонална зависимост, т.е. способен да претърпи секреторна трансформация, наподобяваща тази, която се случва под действието на прогестерона при физиологични условия. Хормоналната терапия е по-малко ефективна при слабо диференцирани тумори.
Що се отнася до хормоналните промени, които настъпват под въздействието на ендолимфатното приложение на 17-OPK, те приличат на тези, описани при интрамускулното въвеждане на прогестинови препарати. Товасе отнася предимно до динамиката на тройните хормони на хипофизната жлеза. Под влияние на ендолимфатното приложение на 17-OPK, нивото на LH намалява статистически значимо, съотношението между двата гонадотропина се измества в полза на FSH. Терапията с ендолимфен прогестин беше придружена от значителни промени в екскрецията на стероидни хормони, сред които на първо място привлича внимание повишаването на нивото на прегнандиол. Екскрецията на този стероид се удвоява в сравнение с изходното ниво (таблица).
Наблюдаваното повишаване на нивото на екскреция на прегнандиол се дължи главно на повишаване на ендогенната секреция на прогестерон, а откриваемият прегнандиол най-вероятно е продукт на метаболизма на ендогенния прогестерон. Според резултатите от Н.Д. Tronko (1982), синтетичните прогестини, включително 17-OPK, не са включени в състава на прегнандиола, екскретиран в урината, главно поради липсата на естерно разцепване.
Едновременно с увеличаването на количеството прегнандиол под въздействието на ендолимфатната 17-OPC терапия се наблюдава ясно увеличение на количеството на естрогенните хормони, дължащо се на естрон (Е1), естрадиол (Е2). Количеството естриол (E3) остава същото.
Сред промените в други стероиди трябва да се отбележи наблюдаваното изместване в съотношението на 11-деоксигенираните 17-KS и 11-оксигенираните към повишаване на нивото на първите. От 11-дезоксигенираните форми фракцията на етиохоланолон има най-голям принос за промяната в съотношението на отделните представители на групата 17-KS.
Възможно е наблюдаваното повишаване на нивата на естроген през този период да засили ефекта на OPC върху туморната тъкан чрез увеличаване на прогестиновите рецептори в нея и намаляване на естрогенните рецепторни комплекси, които остават неактивни в ядрото на маточните клетки за дълго време.
Насизглежда много важно, че увеличението на естрогенната екскреция при изследваните пациенти е краткотрайно: 20 дни след прогестерон-капронат количеството на женските полови хормони отново се установява в рамките на първоначалните стойности.
Данните от извършената работа показват, че най-ефективната терапия с ендолимфатичен прогестин е при карцином при млади жени - 90% от излекуваните без операция.
Нашите данни напълно потвърждават резултатите от Ya.V. Bohman (1984), че терапията с 17-хидроксипрогестерон е по-ефективна при лица, принадлежащи към I патогенетичен вариант.
Като се вземат предвид получените резултати, може да се мисли, че разработването на проблемите на терапията с ендолимфатичен прогестин при пациенти с предрак и рак на тялото на матката заслужава специално внимание и по-нататъшно прилагане, тъй като при младите хора запазва репродуктивната система и нейните функции, а при възрастните хора често избягва риска от хирургична интервенция, при комплексна терапия повишава нейната ефективност.