ТРОМБОЛИТИЧНА ТЕРАПИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕН ИНСУЛТ

Основният принцип на работа на всички отделения на RSC е денонощната работа на неврологичните, неврохирургичните, лабораторните диагностични и радиологични служби, наличието на постоянна обратна връзка от спешното отделение с екипите на линейката, приемането на пациенти, заобикаляйки спешното отделение, което спестява "ценно" време, задължителното провеждане на компютърна томография и лабораторни изследвания през първите 20-40 минути. Всички тези фактори позволяват да се гарантира спазването на правилата за логистика на остър инсулт (бързо транспортиране на пациента навреме от вратата до иглата, навременна диагноза с последваща хоспитализация в интензивното отделение, където при липса на противопоказания може да се извърши тромболитична терапия). Този принцип на медицинско обслужване е следствие от успешна регионализация. Основният показател за успех е броят на създадените в момента и напълно функциониращи съдови центрове в Краснодарския край, включително на базата на градски болници [25]. Регионализацията на медицинското обслужване, достатъчното техническо оборудване и наличието на многопрофилни лечебни заведения са решаващи фактори за увеличаване на броя на благоприятните изходи на исхемичния инсулт [26].

Исхемичните мозъчно-съдови инциденти са резултат от намаляване на диаметъра на кръвоносните съдове или пълното им запушване [14]. Основният причинен фактор е запушването на брахицефалните съдове от париетален или оклузивен тромб [22]. В крайните етапи от развитието на тази патология, предшестващи развитието на мозъчен инфаркт, разтворимият фибриноген се превръща в неразтворим фибрин. Фибриновата мрежа е пълна с кръвни компоненти, като по този начин създава основата за оформяне на бъдещетотромб [16]. Съвременната стратегия за лечение на исхемичен инсулт предполага навременното използване на методи за реперфузионна терапия в комбинация с използването на съвременни методи за невроизображение, базирани на CT и MRI технологии, което позволява да се оцени състоянието на церебралната перфузия както по време на хоспитализация, така и във времето [4]. Тактиката на терапевтичните мерки при остри нарушения на кръвообращението носи отпечатъка на влиянието на така наречената концепция за "исхемична полусянка и прозорец на терапевтични възможности". В рамките на тази концепция „инфарктното ядро“ е зоната, в която има необратими структурни промени, а зоната, в която промените са функционални, се означава като хипоперфузия, но като цяло нивото на енергийния метаболизъм е достатъчно, се нарича „пенумбра“ или исхемична пенумбра [24]. Нарушаването на кръвоснабдяването на мозъка е придружено от активиране на безкислородния път на окисление на глюкозата, развитие на метаболитна ацидоза, дисфункция на йонните помпи и в крайна сметка цитотоксичен оток - всичко това води до активиране на механизма на апоптоза и по-нататъшно разширяване на мястото на унищожаване [6]. Времето за образуване на "ядрото на инфаркта" на мозъка е 5-8 минути от началото на появата на признаци на неврологичен дефицит. Увеличаването на обема на инфарктната зона възниква поради разрушаването на клетките на пенумбра [24]. Образуването на 50% от обема на инфаркта става през първите 1,5 часа от началото на симптомите и 70-80% - през следващите 6 часа [11]. Времето до 6 часа от развитието на заболяването се нарича "терапевтичен прозорец". През този период мерките за възстановяване на перфузията в зоната на пенумбрата са най-ефективни [27]. Реперфузионната терапия за исхемичен инсулт трябва да се проведе възможно най-рано, имаконцепцията "от врата до игла", което предполага, че помощта трябва да бъде предоставена възможно най-рано. Според последните проучвания навременната тромболитична терапия позволява разширяване на "терапевтичния прозорец" - колкото по-бързо се извършва тромболизата, толкова по-висок е процентът на възстановяване на пациентите [15; 33].

Говорейки за реперфузия, трябва да се каже, че всеки от методите, било то системна тромболитична терапия или ендоваскуларни техники, има ясно регламентиран период от време, в който използването му може да се счита за подходящо. Основната характеристика както на системната, така и на селективната тромболиза е, че крайната цел е разтваряне на тромба. Интравенозното и интраартериалното приложение на фибринолитици трябва да осигури лизис на тромба и елиминиране на оклузията. Фибринолитиците се делят на 3 групи:

фибринолитици на директния механизъм на действие (плазмин);
фибринолитици с индиректен механизъм на действие - активатори на профибринолизин (алтеплаза, проурокиназа, стрептокиназа, урокиназа);
лекарства, които насърчават освобождаването на тъканния фибриногенен активатор (никотинова киселина).

Alteplase е лекарство, принадлежащо към семейството на серин протеазите (тъканен фибриногенен активатор), което е фибринолитично средство с индиректен механизъм на действие от 3-то поколение [17]. Използването на алтеплаза днес е "златен стандарт" на тромболитичната терапия (системна и селективна) за исхемичен инсулт. Последните препоръки на European Stroke Initiative Group показват, че тромболитичната терапия с използване на рекомбинантен тъканен активатор плдазминоген е най-ефективният метод за реперфузионна терапия при исхемичен инсулт [23]. Алтеплазата се нарича селективнатромболитичен, тъй като действа върху плазминогена, който е в тясна връзка с фибрина. Това лекарство има умерена селективна активност, няма антигенни свойства и рискът от развитие на алергични реакции е изключително нисък. Според препоръките, използването на системна тромболиза има смисъл през първите 3 часа от началото на инсулта. Системната тромболиза включва интравенозно приложение на фибринолитик - лекарството се прилага в доза от 0,9 mg на 1 kg телесно тегло (максимално телесно тегло 90 kg), 10% от обема на лекарството се прилага като болус, последвано от 60-минутна интравенозна инфузия на остатъчния обем на лекарството. Възможно е да се използва тромболитична терапия с телесно тегло над 90 kg, но ефективността на тромболитичната терапия е значително намалена и в този случай можем да говорим за отрицателна корелация между показатели като индекс на телесна маса и степента на успех на терапията [31]. Добре известно усложнение на тромболитичната терапия е рискът от хеморагичен кръвоизлив и това показва колко важно е да се оценят всички рискове преди започване на терапия [35]. Наличието на левкоараиоза в анамнеза при пациенти увеличава риска от развитие на интракраниален кръвоизлив 2 пъти [38]. В този контекст представлява интерес въпросът как историята на предишни интрацеребрални микрохеморагии влияе върху резултата от тромболитичната терапия. В проучване на Wang D.T. и др. (2015) провеждат систематичен преглед и мета-анализ, за да оценят риска от лош изход при пациенти с остър исхемичен инсулт и предходен кръвоизлив. Бяха анализирани пет проучвания с общо 1974 пациенти.хетерогенност (I=46.7%, p=0.112). Резултатите от този мета-анализ потвърдиха наличието на повишен риск от отрицателен изход след тромболитична терапия при пациенти с предшестващо интрацеребрално микрокървене [39]. Има гледна точка, че е необходимо да се стремим към използването на по-ниска от стандартната доза тъканен плазминогенен активатор [28].

В случаите, когато времето от началото на инсулта е превишено (повече от 3 часа) или интравенозната тромболиза не е довела до развитие на положителна динамика, се използва селективна (интраартериална) тромболиза [2]. Този метод е инвазивна манипулация, извършвана под рентгенов контрол. Съществено предимство на тази техника е времето за приложение до 12 часа от началото на заболяването при локализация на лезията във вертебробазиларния басейн и до 6 часа при друга локализация. Достъпът до запушения съд е през феморалната артерия, дистално от тромба се инжектира 1 mg фибринолитично - рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор (rt-PA), 1 mg директно в дебелината на тромба, 1 mg в зоната на проксималната граница на тромба, последвано от интраартериална инфузия на rt-PA в доза 17 mg за 60 минути . Селективната тромболитична терапия се характеризира с по-голяма клинична ефикасност в сравнение с интравенозното приложение на rt-PA [37].

На по-късна дата от началото на инсулта вътресъдовата тромболитична терапия няма смисъл, тъй като използването й извън терапевтичния прозорец значително увеличава риска от реперфузионни увреждания и хеморагични усложнения и следователно след 6 часа единственият начин за възстановяване на перфузията е тромбемболектомия или "механична тромболиза" [5].Използването на този метод е показано както в случай на неефективна селективна тромболиза, така и до 8 часа от началото на инсулт. В момента се използват тромбоекстрактори MERCI (Concentric Medical), Catch (dschBalt), SolitaireFR (EV3), TrevoPro (Stryker), тромбоаспиратори Penumbra (Penumbrasystem), ADAPT и др. Резултатът от тази работа беше очевидното превъзходство на механичната тромболиза с използване на устройства от 1-во поколение (MERCI и Penumbra) и устройства от 2-ро поколение (stentretriever) над интраартериалната тромболитична терапия с Actilyse - пациентите с тромбектомия в сравнение с групата на тромболитична терапия имат значително по-високи нива на реканализация за по-кратко време [32]. Друго проучване, което срещнахме, проведено в Jeffersonhospital [31], сравнява оборудване за механична тромболиза със стент (Solitaire и Trevo) и без стент (Merci и Penumbra). Изследването е проведено между 2008 и 2014 г. и включва 166 пациенти. Според резултатите от проучването, оборудването за стент за механична тромбектомия се характеризира със значително по-високи нива на реканализация в сравнение с оборудването без стент, когато се използва в острия период на исхемичен инсулт, този факт е потвърден от клинични и лабораторни изследвания [34]. Има доказателства за клинична ефикасност при използване на тромбоспиратор без използване на интравенозна тромболиза и други ендоваскуларни методи, ADAPT [36] - пациентите, включени в проучването, са разделени на две групи: 1- изход с успешна реканализация, 2 - отрицателна динамика. В групата на успешната тромбектомия преобладава броят на пациентите, но трябва да се отбележи, че тази група е доминирана от броя на лицата на възраст под 74,1 години (66,5 срещу 74,1 години, p=0,025), освен това пациентите от група 2 са имали анамнеза за патологични състояния като предсърдно мъждене и аритмии (62,5% срещу 45,5%, p=0,16 8). Резултатът от това проучване бяха заключенията за по-голямата ефективност на тромбектомията с използването на ADAPT при по-млади хора, липсата на съпътстващи заболявания, както и [33]. Така че, в сравнение с други методи за реперфузия, механичната тромболиза се характеризира с известно превъзходство [30]. Това показва обещанието на този метод. Изглежда доста интересно да се извърши транскраниална сонотромболиза в най-острия период на инсулт - ултразвукът подобрява доставянето и проникващата способност на рекомбинантния плазминогенен активатор към тромба, в момента проучванията на тази техника продължават [29].

Въпреки факта, че всички горепосочени техники за реканализация в сравнение показват различна клинична ефикасност, всяка от тях има своите предимства и недостатъци. Основното предимство на интравенозната тромболиза е, че е неинвазивна интервенция, а недостатъкът е липсата на пълен контрол върху приложението на фибринолитика и по-високи дози в сравнение със селективната тромболиза, което повишава риска от хеморагични усложнения. Недостатъкът на селективната тромболиза и тромбектомия е инвазивността на двете манипулации, както и фактът, че процедурата под рентгенов контрол води до допълнително радиационно натоварване на тялото както на пациента, така и на медицинския персонал. Също като недостатъцигорните методи могат да бъдат отбелязани значително по-високи разходи за материали.