| | |
| |
За напреднал холестерол! Да повишим нивото на липопротеините с висока плътност!
Ирена Мелникова, Nature Reviews Drug Discovery
Понастоящем един от основните терапевтични подходи за превенция на коронарни заболявания е намаляването на нивото на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL) в кръвния серум. Освен това при повече от една трета от пациентите, страдащи от тези заболявания, нивото на CHLDL е нормално, а нивото на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C) е ниско (по-малко от 35 mg / dl). Ниският HDL-C е мощен независим предиктор за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) както при мъжете, така и при жените. Резултатите от епидемиологичните проучвания и данните от клиничните изпитвания показват, че увеличение с 15 mg/dL на нивата на HDL при пациенти намалява честотата на коронарната артериална болест и смъртността с 30-70%. Въпреки че е доказано, че статините са много ефективни при понижаване на нивата на HDL-C, способността им да повишават нивата на HDL-C е много ограничена. За пациенти с нисък HDL-C се препоръчват фибрати или никотинова киселина като алтернативни терапии. За съжаление, показателите за безопасност на тези лекарства оставят много да се желае, следователно специалистите в момента разработват фундаментално нови лекарства за повишаване на нивото на HDL-C.
Нека победим BPAH
Транспортният протеин на холестерол естер (CET) регулира баланса между CLDL и HDL. В човешкото тяло ниската активност на BPEC води до повишаване на нивата на HDL-C. Но ако пациентът изобщо няма BPEC, в тялото се натрупват нефункционални HDL частици с намалена способност да премахват холестерола от клетките. За такива пациентисе характеризира с повишен риск от развитие на ССЗ. По този начин частичното инхибиране на BPEC може да се превърне в нов терапевтичен подход за повишаване на концентрацията на HDL в кръвната плазма.
Рискови фактори за нисък HDL-C:
- захарен диабет тип II;
- метаболитен синдром;
- хипертриглицеридемия;
- първична хипо-α-липопротеинемия;
- затлъстяване, наднормено тегло;
- хронична бъбречна недостатъчност;
- нефротичен синдром;
- HIV инфекция/липодистрофия;
- употребата на определени лекарства (тиазидни диуретици, адренорецепторни антагонисти, анаболни стероиди, прогестогени, антиретровирусни средства);
- пушене;
- заседнал начин на живот;
- прекомерна консумация на въглехидрати (>60% от общите калории).
Въпреки това, трябва да се отбележи, че при пациенти с нисък риск от заболяване, първата стъпка за контрол на нивата на липидите трябва да бъде промяна в начина на живот. Например загубата на тегло, упражненията и спирането на тютюнопушенето могат да повишат нивата на HDL в кръвта с 5-30%.
Pfizer работи върху комбинирано лекарство, състоящо се от торцетрапиб, инхибитор на BPEC, и аторвастатин (Lipitor; Pfizer). Във фаза II клинични проучвания новото лекарство намалява нивото на HDL при пациенти с 60% и повишава нивото на HDL с 55%. Целта на изпитването фаза III е да се демонстрира ползата от комбинирания продукт спрямо аторвастатин. Pfizer е отделил 800 милиона долара за фаза III проучване, което ще се състои от 40 отделни проучвания при 25 000 пациенти. Размерът на инвестицията и фактът, че Pfizer тества торцетрапиб само като компоненткомбинирано лекарство предполагат, че компанията не рискува да регистрира ново съединение като самостоятелно лекарство. В този случай FDA може да изисква демонстрация на подобрена преживяемост в резултат на лекарството. Междувременно резултатите от изпитванията фаза III се основават на сурогатни маркери като нива на серумни липиди и атеросклеротични промени.
Roche и Japan Tobacco съвместно разработват друг инхибитор на BPEC с малка молекула, JTT-705. Според резултатите от фаза II клинични изпитвания, JTT-705 намалява активността на BPEC с 36% и повишава нивата на HDL-C с 34%. Като цяло лекарството се понася добре, но в случай на най-висока доза е отбелязано увеличаване на честотата на страничните ефекти от стомашно-чревния тракт. Очевидно разработчиците ще трябва да работят върху подобряването на безопасността на лекарството, не само за да постигнат одобрението му, но и за да привлекат пациенти в бъдеще. Ако JTT-705 бъде одобрен, той вероятно ще се дава в комбинация с един от статините.
Avant Immunotherapeutics разработи ваксина срещу BPEC CETi-1. Тази ваксина стимулира производството на антитела, които селективно се свързват и инхибират BPEC, повишавайки нивата на HDL-C. CETi-1 може да се прилага на пациенти веднъж годишно, което се сравнява благоприятно с традиционните лекарства, които трябва да се приемат ежедневно. По време на клиничните изпитвания безопасността на ваксината беше потвърдена. Въпреки това, предизвиканото от ваксината повишаване на нивата на HDL-C не е статистически значимо и титрите на антителата са далеч от оптималните. В момента Avant Immunotherapeutics работи върху оптимизирането на някои параметри на ваксината, за да повиши нейната имуногенност. Клиничните изпитвания ще бъдат подновени през2006 г
Нека опитомим RAPP
Има три подтипа на рецептора, активиран от пероксизомен пролифератор (PAPP): PPARα, PAPPδ и PAPPγ. PPARγ участва във въглехидратния метаболизъм и поддържа глюкозната хомеостаза, а неговите агонисти, глитазони, се използват за лечение на захарен диабет тип II. Клиничните изпитвания показват, че глитазоните могат да повишат нивата на HDL-C. RAPPα и RAPPδ участват съответно в регулирането на липидния метаболизъм и транспорта на холестерола; техните агонисти също повишават нивата на HDL-C. PPARα агонисти, фибрати (напр. фенофибрат, гемфиброзил и безафибрат) са на пазара от дълго време. Те се предписват за понижаване на нивата на триглицеридите в кръвта и за повишаване на нивата на HDL-C, но тези лекарства имат умерена ефикасност и не особено благоприятен профил на безопасност, особено когато се комбинират със статини. Редица фармацевтични компании разработват следващото поколение PPAR модулатори. Най-горещата конкуренция се разгоря около създаването на лекарства, които могат да повлияят на два или три вида RAPP едновременно, и тук разработчиците вече са изправени пред големи разочарования. През 2003 г. Merck и Kyorin Pharmaceuticals преустановиха фаза III на клиничните изпитвания на PPARα/γ агониста MK-767, тъй като проучвания при гризачи установиха, че лекарството е свързано с рядък вид рак. По същата причина Novo Nordisk спря клиничните изпитвания. Сега, по искане на FDA, всяка компания, която разработва лекарства, които засягат който и да е от трите типа RAD, е длъжна да проведе две години тестове за канцерогенност на лекарството при гризачи, преди да започне клинични изпитвания при хора (ако тези изпитвания трябва да продължат повече от 6 месеца). INВ резултат на това изискване през 2004 г. програмата за развитие на навеглитазар (Eli Lilly/Ligand Pharmaceuticals) беше отложена с най-малко 18 месеца. Двамата лидери в надпреварата, AstraZeneca (tesaglitazar/Galida) и Bristol-Myers Squibb (muraglitazar), твърдят, че вече са завършили необходимите проучвания върху животни. Въпреки това регистрацията на tesaglitazar беше отложена до 2007 г. поради предполагаемата нефротоксичност на лекарството. AstraZeneca провежда клинични изпитвания при пациенти с бъбречно заболяване, за да отговори на тези проблеми.
Прогноза за бъдещето
Въпреки факта, че потенциалният терапевтичен ефект от повишаване на нивото на HDL-C е очевиден, днес няма конкретни препоръки относно нормите за това увеличение. Оптималното ниво на HDL за намаляване на риска от ССЗ ще бъде установено в клинични проучвания. Все още не е ясно дали лекарствата за повишаване на нивата на HDL-C ще се регистрират само на базата на сурогатни показатели. За отделните лекарства е вероятно да са необходими проучвания за въздействието им върху заболеваемостта и смъртността. Освен това със сигурност ще са необходими дългосрочни проучвания за безопасност, за да се одобри лекарството и да се ангажират лекари и пациенти.
Ситуация на пазара
Таблица.Някои лекарства за повишаване на HDL
HMG-CoA - 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А HDL - липопротеин с висока плътност LDL - липопротеин с ниска плътност BPEC - протеин за пренасяне на холестерол естер PPAR - рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор
Според експерти обемът на пазара на лекарства ще се увеличава с 6% годишно, а обемът на продажбите на лекарства за лечение на сърдечно-съдови заболявания с 4% годишно. Днес на пазара се предлагат следните видове лекарства за понижаване на холестерола: статини, фибрати, никотинати и секвестранти на жлъчни киселини.
