Анти-VEGF лекарства при лечението на диабетен оток на макулата

1Коненков В.И., 1Климонтов В.В., 2Черних В.В., 1Тян Н.В.

1FGBU Изследователски институт по клинична и експериментална лимфология, Новосибирск

(Директор - академик на Руската академия на медицинските науки V.I. Konenkov)

2Новосибирски клон на Федералната държавна бюджетна институция IRTC "Микрохирургия на очите" на име Академик С.Н. Федорова, Новосибирск

(Директор - проф. В. В. Черних)

Диабетният макулен едем (DME) е една от основните причини за намалена зрителна острота при пациенти с диабет. Интравитреалното приложение на инхибитори на васкуларен ендотелен растежен фактор (анти-VEGF терапия) е предложено като ново лечение за DME. В този преглед ние обобщаваме резултатите от рандомизирани клинични изпитвания на VEGF инхибитори при пациенти с DME. Резултатите показват, че всички изследвани инхибитори (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib и aflibercept) намаляват дебелината на ретината и подобряват зрителната острота при пациенти с DME, когато се използват както като монотерапия, така и в комбинация с лазерно лечение. Бъдещите проучвания трябва да определят оптималната продължителност на анти-VEGF терапията и предикторите за нейната ефективност при DME.

Ключови думи: диабетен макулен едем; съдов ендотелен растежен фактор; ранибизумаб; бевацизумаб; пегаптаниб; афлиберсепт

Анти-VEGF агенти при лечението на диабетен оток на макулата

1Коненков В.И., 1Климонтов В.В., 2Черных В.В., 1Тян Н.В.

1 Изследователски институт по клинична и експериментална лимфология, Новосибирск, Русия;

2Новосибирски клон на ФГБИ «Акад. С.Н. Очен микрохирургичен комплекс "Фьодоров", Новосибирск, Русия

Диабетният макулен едем (DME) е често срещано усложнение, свързано със загуба на зрителна острота при пациенти с диабет. Интравитреални инжекции на инхибитори на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) (анти-VEGFтерапия) бяха предложени наскоро като нова възможност за лечение на пациенти с DME. В този преглед ние обобщихме резултатите от рандомизирани клинични проучвания на VEGF инхибитори при пациенти с DME. Резултатите показват, че всички изследвани инхибитори (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib и aflibersept) намаляват дебелината на ретината и подобряват зрителната острота при DME, когато се използват като монотерапия или в комбинация с лазерно лечение. Оптималната продължителност на курса и предикторите за ефективност на анти-VEGF терапията при DME трябва да бъдат изяснени в бъдещите проучвания.

Обосновка за използването на анти-VEGF терапия при DME

Молекулните изоформи на VEGF (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, VEGF206) са единични генни продукти, получени в резултат на алтернативен сплайсинг на иРНК. Полиморфни позиции -634, +936, -2578 бяха идентифицирани във VEGF гена; асоциации на нуклеотидни варианти на тези позиции с риск от развитие на диабетна ретинопатия (DR) са открити в различни етнически групи [12–15]. Според нашите данни [16, 17] пациентите със ЗД тип 2 (DM2) се характеризират с комбинации от хомозиготни варианти на VEGF 2578CC, 936CC, гени на интерлевкини и матрични металопротеинази: IL4 590CC, IL6 174GG, IL10 592CC и 1082AA, TNFA 238GG, 3 08GG и 863C C, MMP-2 1306CC и MMP-9 1562CC. Особеностите на генотипа определят нестабилния баланс на ангиогенни и антиангиогенни фактори и могат да бъдат една от причините за сложни нарушения в регулацията на ангиогенезата при ЗД [18].

Понастоящем хиперпродукцията на VEGF играе водеща роля в увеличаването на пропускливостта на съдовете на ретината, развитието на оток на макулата и неоваскуларизацията на ретината при ЗД [19–21]. Мощен тригер за увеличаване на синтеза на VEGF и неговитерецептори в DR е хипоксия или исхемия на ретината. В допълнение, производството на VEGF в клетките на ретината се задейства от хипергликемия и свързани биохимични аномалии: натрупване на късни продукти на гликиране [22], стрес на ендоплазмения ретикулум [23] и оксидативен стрес [24].

Преди повече от 10 години, в експериментални модели на ЗД, беше показано, че неутрализацията на VEGF може да блокира увеличаването на пропускливостта на кръвно-ретиналната бариера [25]. Това подтикна разработването на инхибитори на VEGF, подходящи за вътреочно приложение и клинични изпитвания на тяхната ефикасност при лечението на DME. Разликите между VEGF инхибиторите са свързани с технологията на производство, структурата и специфичността за различните изоформи на регулатора (Таблица 1).

Таблица 1. VEGF инхибитори

Фрагмент от рекомбинантни хуманизирани антитела срещу VEGF-A

Свързва всички VEGF-A изоформи

Рекомбинантни хуманизирани антитела срещу VEGF-A

Свързва всички VEGF-A изоформи

ПЕГилиран РНК аптамер

Regeneron Pharmaceutical/Sanofi-Aventis

Рекомбинантен протеин, подобен на антитяло, произведен чрез сливане на супрамембранната част на VEGF рецептора (като антиген-свързващ фрагмент, Fab) и IgG (като Fc фрагмент)

Свързва VEGF-A, VEGF-B и PlGF

Малка интерферираща РНК

Инхибира транскрипцията на VEGF гени

Механизмът на действие на анти-VEGF лекарствата се осъществява чрез директно свързване с растежен фактор (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib), инхибиране на експресията на VEGF гена (bevasiranib) или неговия рецептор (aflibercept). Ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib и aflibercept понастоящем са във фаза II-III клинични изпитвания за DME.

ранибизумаб

Коненков ВладимирЙосифович, академик на Руската академия на медицинските науки, директор, Научноизследователски институт по клинична и експериментална лимфология, Новосибирск

Черних Валерий Вячеславович Доктор на медицинските науки, професор, директор на Новосибирския клон на Федералната държавна бюджетна институция IRTC „Микрохирургия на очите“ на името на A.I. Академик С.Н. Федорова, Новосибирск

Тян Надежда Викторовна младши научен сътрудник, Лаборатория по ендокринология, Изследователски институт по клинична и експериментална лимфология, Новосибирск