Арахидонова киселина и нейните производни в развитието на алергия
Бавно реагиращи вещества на анафилаксия(MRS-A) - Този термин се отнася до набор от съединения. Смята се, че тези вещества причиняват доста бавно свиване на гладките мускули. Тези свойства са описани за първи път от Kellaway et al. перфузия на белите дробове на сенсибилизирани морски свинчета. Перфузатът предизвиква свиване на дебелото черво при опитните животни, но това става по-бавно, отколкото под въздействието на хистамин. Ефектът е още по-изразен при едновременното приложение на антихистамини, които нямат ефект върху MRS-A. Brockt доказа, че MRS се изолира от сегменти на белите дробове на пациенти със сенна хрема след перфузия с антиген и от препарати, бронхиални пръстени след лечение с алерген. Като цяло делът на левкотриените, произведени от мастоцитите и базофилите, е малък. Освобождаването им също се дължи на механизми от неалергичен характер. Например в храчките при хроничен бронхит левкотриените присъстват в значителни количества.
Само част от гладката мускулатура реагира на левкотриените. Доста силна реакция отличава изолирани човешки бронхиоли и нито атропинът, нито антихистамините отменят обструкцията на дихателните пътища. Тези наблюдения могат да обяснят случаите на астма, резистентна към антихистамини. Интересното е, че белият дроб на пациент с астма е много по-чувствителен към действието на тези лекарства, отколкото белия дроб на здрав човек.Простагландинитеса група ненаситени мастни киселини, на които се обръща все по-голямо внимание през последните 20 години. Човек произвежда Eg, E2- и E2a-простагландини. Ефектите при атопични реакции, причинени от простагландини, могат да бъдат:
- сенсибилизация на гладката мускулатура към други медиатори;
- директно възбуждане на гладкомускулните влакна;
- блокиране на освобождаването на медиатори.
Въпреки това, само тромбоксан B2 и простагландин D2 се произвеждат и освобождават в големи количества (от мастоцитите), докато в случая на простагландини E и F, те са предимно медиатори, вторични спрямо клетъчните процеси.
PGF-A, фактор за генериране на простагландин при анафилаксия, е олигопептид, който се произвежда от очевидно мастни клетки и стимулира производството на F2a, Tx B2, както и 5-, 12-, 15-HETE в други клетки.
Фактор за активиране на тромбоцитите(PAF). PAF също се произвежда от мастоцитите, но основният му източник са вторично активирани клетки. Синоними на PAF са PAF-ACETER и AGEPC. От особено значение се отдава медиаторът в развитието на забавената фаза на реакцията.
Медиатори, причиняващи хемотаксис. I. Еозинофилните хемотаксисни фактори са отговорни за изразената еозинофилия, която придружава хомоцитотропната анафилактична реакция. Този комплекс от фактори се намира в мастоцитите и е свързан с матрицата на гранулите. Синтезира се от гранулоцити под действието на антиген. По химичен състав е смес от тетрапептиди.
Очевидно не само PChE-A е отговорен за натрупването на еозинофили.
Увеличава се броят на рецепторите за C4 и C3b. По време на инактивирането на PChE-A определена роля играе термостабилен инхибитор от неутрофили. FCE-A и други фактори са отговорни за миграцията и натрупването на еозинофили в лезията. При пациенти с уртикария, с локална провокация, е открит друг фактор, различен от PChE-A, който: е отделен от PChE-A с помощта на високоефективна течна хроматография. Този фактор е по-киселинен и по-хидрофобен от PCE-A. Последнодейства предимно върху еозинофилите, в по-малка степен - върху неутрофилите и не се открива ефект върху моноцитите. В мастоцитите на плъхове е открит еозинофилен хемотаксисен фактор с малко по-голям размер, който се освобождава по време на анафилактична реакция. Представлява хетерогенна смес с изразена хидрофобност. Киселинната фракция на сместа също действа върху мононуклеарните клетки.
Други фактори, действащи върху еозинофилите, са метаболитите на арахидоновата киселина, особено HHT, моно- и хидрокси-мастни киселини, HETE, левкотриен В4 и хистамин. Ако клиничното значение на производните на арахидоновата киселина все още не е потвърдено, тогава хистаминът може както да подобри хемотаксиса на еозинофилите, така и да модулира експресията на C3b рецептори, увеличавайки или намалявайки техния брой. Активиращият ефект върху експресията е преобладаващ при ниски концентрации на хистамин.
Неутрофилни хемотаксисни фактори(PCF). Когато мастните клетки се активират, се определят медиатори, действащи хемотактично или хемокинетично върху неутрофилите. Тяхното значение е във включването в процеса на вторично активирани клетки. Най-важните от тези медиатори са:
1-PCN с високо молекулно тегло (HMW-PCN): този фактор е най-важен при реакции, медиирани чрез IgE или мастни клетки. VM-FQN се открива вече след 1-5 минути, а максимумът му пада на 5-45 минути след началото на реакцията. Освобождаването на този фактор може да продължи много часове. При пациенти с реакция от забавен тип може да се открие и под формата на втори пик на активност. Освобождаването на HM-PCN зависи от дозата на антигена. При астматиците този процес може да бъде инхибиран. Молекулното тегло на фактора е приблизително 600 К, а рН е 6,5. Протеазите инактивират този протеин. VM-FQN действа предимно върху неутрофилите исамо малко за еозинофили и моноцити. При отделянето му се наблюдава преходна неутрофилна левкоцитоза.
2 - метаболитни продукти на арахидоновата киселина: неутрофилите се влияят предимно от левкотриен B4 и HHT, но освобождаването е доказано само за мастоцитите на плъхове.
3 - хистаминът чрез Н1 рецептори може да засили хемотаксиса на неутрофилите и, действайки чрез Н2 рецепторите, да го инхибира. Тези ефекти може да са неспецифични, тъй като Н2 блокерът цимитидин инхибира и двата ефекта.
Анафилактичен възпалителен фактор(VFA, IF-A). Говорим за нискомолекулни съединения (1440-4000 K), които при локално приложение за 1-2 часа причиняват неутрофилна, а след 2-24 часа - мононуклеарна инфилтрация.
Хемотактични фактори за други левкоцити. От мастоцитите на плъхове след IgE-медиирано активиране се освобождават голям брой фактори, които влияят на миграцията на левкоцитите: фактор-45 К инхибира хемотаксиса на левкоцитите, фактор-12-15 К причинява насочена миграция на Т клетки. Факторите с по-малко молекулно тегло действат по подобен начин върху В-клетките. Факторът с най-малко молекулно тегло има хемотаксичен ефект и върху двете популации от лимфоцити.
Киселинни хидролази. Тази група ензими се намира в първичните лизозоми. Под действието на антигена, хексаминазата се освобождава от мастните клетки на човека, която отцепва крайния глюкозаминов остатък. Поради високата си концентрация, този ензим може да се използва като индикатор за секреция на медиатор. Друг ензим от групата на киселинните хидролази е глюкуронидазата, както и галактозидазата, която досега е открита само в мастоцитите на плъхове. Арилсулфатазата се определя в човешки мастоцити и нейното действие се инхибира от левкотриените. В мастоцититеплъховете също разкриват пероксидаза.
Протеогликани. Хепаринът присъства в големи количества в мастоцитите на човешкия бял дроб и кожата (5 µg/106 клетки; мол. w. 60 K). Под действието на антигена се получава частичното му освобождаване. Хепаринът инхибира системата за коагулация на кръвта и модулира активността на трипсин. Мастните клетки на плъхове съдържат хепарин с високо молекулно тегло (около 750K), той свързва хистамин, но тази връзка се прекъсва при ниска йонна сила. Хепаринът инхибира активирането на системата на комплемента на различни нива. Човешките базофилни клетки съдържат 2-5 µg/106 клетки хондроитин-4- или хондроитин-6-сулфат с мол. м. 300 К. Тези вещества имат антикоагулантна активност и свързват хистамина, но това свързване не надвишава 20% в сравнение с хепарина.
Трябва да се приеме, че далеч не всички медиатори са идентифицирани при хората, но вече известните позволяват да се обяснят основните механизми, участващи в атопичната реакция. Все още няма достатъчно данни, за да се отговори на въпроса кои медиатори са отговорни за диагностично важната реакция от незабавен тип и кои медиатори са отговорни за късната фаза на реакцията, която е от патогенетично значение.
Ранни и късни фази на анафилактична реакция. Сложната динамика на атопичните реакции, включваща както ефектите на медиаторите, така и вторичните процеси, може да се обясни с наличието на ранни и забавени фази.
Ранната фаза се появява през първите 10-20 минути, доминирана е от влиянието на първичните медиатори. На кожата се проявява под формата на характерни отоци (мехурчета), в бронхите причинява запушване поради бронхоспазми.
В късната фаза (след 6-12 часа) се наблюдават предимно ефектите на вторичните механизми и клетъчните реакции. Забавена реакция възниква само при високи концентрацииантиген и не се наблюдава, когато се прилага интрадермално. В резултат на това се образуват еритематозни инфилтрати по кожата, а в белите дробове се наблюдават нарушения под формата на продължителна обструкция, главно поради промени в лигавицата.
Инфилтратът съдържа неутрофилни и еозинофилни гранулоцити, както и мононуклеарни елементи. Фактът на забавена реакция се потвърждава чрез пасивна сенсибилизация с пречистени IgE антитела или въвеждане на анти-IgE антитела. Изследването на късната фаза на реакцията даде възможност да се обясни например положителният ефект на кортикостероидите при атопични реакции, въпреки че те обикновено са неефективни в ранната фаза.