Ефект на ендогенни и екзогенни андрогени върху сърдечно-съдовия риск при жени, #03
Описан е ефектът на андрогените върху сърдечно-съдовия риск при жените. Представена е връзката между сърдечно-съдовите заболявания и концентрацията на андрогени при жени с транссексуалност, синдром на поликистозни яйчници, физиологична менопауза и андрогенен дефицит.
Подробно е описано влиянието на андрогените върху сърдечно-съдовия риск. Връзката на сърдечно-съдовите заболявания и концентрацията на андрогени при жени с транссексизъм, синдром на поликистоза на яйчниците, физиологична менопауза и състояния на андрогенен дефицит.
През последното десетилетие изследването на ролята на андрогените при жените привлече все по-голямо внимание на изследователите. Досега андрогените се считат изключително за "мъжки" полови хормони, но при жените андрогените са предшественици на естрогена и тяхната концентрация е няколко пъти по-висока от концентрацията на естрогени. Така средните референтни нива на тестостерон при здрави жени в репродуктивна възраст надвишават концентрацията на естрадиол във фоликуларната фаза на менструалния цикъл с 3 и в лутеалната фаза с 4 пъти. Следователно андрогените са основните полови хормони както при мъжете, така и при жените. Въпреки това, тяхната роля при жените не е добре разбрана. Многобройни проучвания вече са доказали ролята на андрогените при жените за поддържане на либидото и чувството за благополучие (англ. general well-being) [1–5]. Досега въпросите за ефекта на андрогените върху сърдечно-съдовата система остават неразрешени. Целта на този преглед на литературата е да оцени ефекта на андрогените върху сърдечно-съдовия риск при жените. Връзката между сърдечно-съдовите заболявания и концентрациите на андрогени при жени с транссексуалност ще бъде описана по-долу.синдром на поликистозни яйчници (PCOS), физиологична менопауза и състояния на андрогенен дефицит, причинени от двустранна овариектомия и хипопитуитаризъм.
Производство на андроген при жени в норма и метаболитни нарушения
Андрогени и сърдечно-съдови заболявания при жени в различни периоди от живота
Резултатите от множество проучвания за ефекта на андрогените върху сърдечно-съдовия риск при жените са противоречиви. Всички изследвания, проведени по тази тема, могат да бъдат разделени на две групи: работи, посветени както на ефекта на ендогенните андрогени, така и на андрогенната терапия върху сърдечно-съдовата патология.
Най-често ефектът на андрогените върху сърдечно-съдовия риск сред изследователите се свързва с клиничния модел на хиперандрогенизъм при PCOS. При жени с PCOS се наблюдава повишаване на нивото на ендотелин-1, маркер за вазопатия, свободен тестостерон и инсулин. Приложението на метформин, който повишава чувствителността на периферните тъкани към инсулин, в продължение на 6 месеца допринася за значително намаляване на нивата на ендотелин-1, намаляване на хиперандрогенизма и хиперинсулинемията и подобряване на усвояването на глюкозата [17]. Мета-анализ на рандомизирани клинични проучвания също показа, че терапията с метформин при пациенти с PCOS води до намаляване на нивата на андроген [18], което показва основната роля на хиперинсулинемията за увеличаване на андрогенната секреция при жените.
Хак и др. изследва съотношението на нивата на общия и бионаличния тестостерон и дебелината на интимата-медия на коремната аорта при мъже и жени. Ако при мъжете имаше ясна обратна корелация между нивата на общия и свободния тестостерон, тогава при жените нивата на тези андрогени корелираха положително с аортната атеросклероза, но тази корелация стана статистическа.незначителни след отчитане на други сърдечно-съдови рискови фактори [24].
Друг патогенетичен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания са нарушенията на липидния метаболизъм. Голям брой проучвания отбелязват отрицателния ефект на тестостерона върху липидния профил при жените. Наистина, много проучвания отбелязват, че по-високите нива на общия тестостерон и свободния андрогенен индекс са правопропорционални на по-високия общ холестерол, липопротеините с ниска плътност (LDL) и триглицеридите, от една страна, и по-ниските нива на липопротеините с висока плътност (HDL), от друга [25-27]. Тази връзка се наблюдава най-ясно при жени с PCOS [28]. Въпреки това, при жени, получаващи естрогенна заместителна терапия, с добавяне на 40 mg тестостерон ундеканоат дневно, когато се достигнат супрафизиологични концентрации на тестостерон, се отбелязва значително понижение на общия холестерол и LDL [29]. Khatibi A. и др. провежда популационно проучване при 6893 пациенти на възраст 50-59 години и отбелязва, че жени в постменопауза с по-ниски нива на тестостерон използват лекарства за сърдечно-съдови проблеми и депресия по-често от други лекарства [30].
Bell R. et al. са прегледани 587 жени на възраст от 18 до 75 години, които не са показали никакви оплаквания. Няма статистически значима връзка между концентрацията на ендогенния тестостерон, неговите бъбречни прекурсори и нивата на HDL, докато нивото на глобулина, свързващ половите хормони (SHBG) е обратно пропорционално на нивата на LDL и триглицеридите [31].
Един важен фактор за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност е генетичната предразположеност. Като се има предвид, ченякои проучвания при мъже показват връзка с генетични варианти на андрогенни рецептори в ендотелиума и гладката мускулна тъкан на стените на кръвоносните съдове и сърдечно-съдова заболеваемост, Rexrode K.M. et al. изследва 300 жени в постменопауза със сърдечно-съдови усложнения (от които 158 с миокарден инфаркт и 142 с исхемичен инсулт). Изследвахме 6 хаплотипа на нуклеотиден полиморфизъм (rs962458, rs6152, rs1204038, rs2361634, rs1337080, rs1337082), като цистеин, аденин и гуанин. Не е отбелязан модел между генетичните варианти на андрогенните рецептори и риска от сърдечно-съдови заболявания при жените [32].
Популационно проучване в Швеция установи, че жените с ниски нива на андроген имат по-висока сърдечно-съдова заболеваемост, включително тези на хормонозаместителна терапия (ХЗТ), дори ако контролират нивата на липидите. В същото време анализът, извършен по метода на логистичната регресия, показва, че концентрацията на общия тестостерон е правопропорционална на HDL и LDL при всички жени, докато нивото на андростендион е положително свързано с HDL и отрицателно с триглицеридите [33]. Интересното е, че нивата на DHEA-S, общия и свободния тестостерон и свободния андрогенен индекс са обратно пропорционални не само на индекса на телесната маса, но и на съотношението на обиколката на талията към обиколката на бедрата при жените [19, 20], но при женската популация този модел е по-слабо изразен, отколкото при мъжете [19].
Важен фактор за развитието на сериозни сърдечно-съдови усложнения е ангиоспазмът. Worboys S. и др. изследва ефектите от парентералната терапия с тестостерон при жени, получаващи ХЗТ. Изследвани са 33 жени в постменопауза, получаващи ХЗТ,с продължителност над 6 месеца в комбинация с импланти с тестостерон (50 mg). Контролната група се състои от 15 жени, които не са получавали никаква терапия. С помощта на ултразвук се определя диаметърът на брахиалната артерия, реактивната хиперемия (ендотелиум-зависима вазодилатация) и ефектът на нитроглицерин (ендотелиум-независима вазодилатация). В основната група е отбелязано повишаване на нивата на тестостерон, което е свързано с 42% увеличение на ендотелиум-зависимата вазодилатация. Не са отбелязани промени в контролната група. Подобни данни са получени за ендотелиум-независима вазодилатация. Авторите заключават, че парентералната терапия с тестостерон при жени в постменопауза, получаващи дългосрочна ХЗТ, подобрява както ендотелиум-зависимата, така и ендотелиум-независимата вазодилатация на брахиалната артерия [34].
Miller K.K. et al. проведоха рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за определяне на ефектите от физиологичната доза трансдермална тестостеронова терапия в доза от 300 mcg върху маркерите на сърдечно-съдовия риск и инсулиновата резистентност при 51 жени в репродуктивна възраст с андрогенен дефицит, причинен от хипопитуитаризъм. На 12-ия месец инсулинът на гладно и индексът HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - модел за оценка на хомеостазата за инсулинова резистентност) са значително по-ниски при лекуваните с тестостерон в сравнение с плацебо. Не са отбелязани ефекти, положителни или отрицателни, при третирани с тестостерон лептин, липопротеин А и аполипопротеин А1. Авторите заключават, че терапията с тестостерон във физиологични дози при жени с андрогенен дефицит подобрява инсулиновата чувствителност и не повишава маркерите на сърдечно-съдови заболявания [36].
Друга възможна причинаандрогенният дефицит при жените е двустранна оофоректомия [9, 37]. Двустранната оофоректомия, извършена преди 45-годишна възраст, значително повишава риска от смърт от миокарден инфаркт [38]. Жените в пременопауза имат по-нисък риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания в сравнение с мъжете на същата възраст и това предимство изчезва след менопаузата. Известно е, че андрогенният дефицит при мъжете е свързан с повишена сърдечно-съдова заболеваемост, високо кръвно налягане, отрицателни ефекти върху липидите и метаболизма на глюкозата. При жени в постменопауза, особено след овариектомия, има дефицит на всички полови хормони, докато липсата на андрогени е независимо свързана с по-високо ниво на атеросклероза [39].
Заключение
Следователно ефектът на андрогените върху сърдечно-съдовия риск при женската популация все още не е проучен. Редица проучвания отбелязват връзката между андрогените и сърдечно-съдовите заболявания, но това не отчита съпътстващите метаболитни нарушения. При жени с андрогенен дефицит и терапия със супрафизиологични дози тестостерон е отбелязан повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, но при жени с нормални нива на ендогенни андрогени, както и при пациенти с андрогенен дефицит, получаващи тестостеронова заместителна терапия във физиологични дози, е отбелязан положителен ефект на андрогените върху сърдечно-съдовата система. Тези противоречиви данни предполагат, че ролята на андрогените при жените във връзка със заболяванията на сърдечно-съдовата система не е напълно проучена, което изисква допълнителни изследвания, особено при пациенти, получаващи андрогенна заместителна терапия.
Литература
S. Ю. Калинченко, лекарна медицинските науки, професорЛ. О. Ворслов, Кандидат на медицинските науки, професорС. С. Апетов, Кандидат на медицинските науки, доцент