Ефект на стероидите върху рецепторното активиране и ядреното свързване
Стероидните хормони от всеки от основните класове, включително естрогени, прогестини, андрогени, глюкокортикоиди и минералокортикоиди, действат в съответствие с общата схема, т.е. те се свързват със специфични цитоплазмени протеини или рецептори, след което комплексът се активира и премества в ядрото. Тук свързването на комплекса от ядрените акцепторни участъци на хроматина на таргетните клетки модулира активността на специфични гени, отговорни за синтеза на определени видове иРНК (фиг. 4-26). Както вече беше отбелязано, всички цитозолни стероидно-рецепторни комплекси претърпяват индуцирано от хормони превръщане, наречено рецепторно активиране, което причинява тяхното натрупване и свързване в ядрото.
Процесът на активиране на рецептора се индуцира от хормон и зависи от температурата; обикновено включва промяна в привидното молекулно тегло, заряд или конформация на комплекса. Въпреки това, няма постоянни промени, които да характеризират процеса на активиране по отношение на всички класове стероидни хормони. Увеличаването на скоростта на утаяване от 4 до 5S се открива само от естрогенните рецептори. Андрогенният рецептор и някои прогестеронови рецепторни комплекси след активиране намаляват скоростта на утаяване, докато глюкокортикоидните рецептори не го променят, но откриват промяна на заряда. Въпреки че процесът на "активиране" на рецепторите на стероидните хормони е необходим за ядреното свързване и действие, той варира за отделните стероидни рецептори и общата му основа остава неясна.
Агонисти и антагонисти на стероиди
Подобно на много други видове биологично активни лиганди, независимо дали са лекарства, трансмитери или хормони, стероидните хормони и техните производни могат да бъдатразделени на агонисти, антагонисти и неактивни съединения. Активността на агонистите е пропорционална на афинитета на тяхното свързване с рецепторите и ефективността на активиране на биологичната реакция от хормоналния рецепторен комплекс. Антагонистите също показват висок афинитет към рецептора, но не се свързват с ядрото или имат способността да активират ядрените процеси. Алостеричен модел на действието на стероидните агонисти и антагонисти върху конформацията и активността на рецепторите е показан на фиг. 4-27. Важно е да се подчертае, че разликата между агонисти и антагонисти рядко е абсолютна и че много съединения действат като частични агонисти (или частични антагонисти) чрез свързване към рецептори и дори когато рецепторните места са напълно наситени, без да предизвикват максимален отговор. "Чистите" агонисти могат да бъдат "слаби" или "силни" в зависимост от техния афинитет към рецепторите, но те не действат като антагонисти. По този начин, "слабите" агонисти могат да предизвикат същия биологичен отговор като "силните" агонисти, ако присъстват в концентрация, достатъчно висока, за да насити същата част от рецепторите. Обратно, частичните агонисти не могат да предизвикат пълен отговор, дори чрез насищане на повечето или всички рецептори, и след това могат да антагонизират или блокират ефектите на добавените агонистични съединения. Частичните агонисти могат да се разглеждат като вещества, които заемат определено място в спектъра на активност между чистите агонисти и чистите антагонисти. За повечето клинични и експериментални цели е по-добре да се използват чисти агонисти и антагонисти. Въпреки това, много антагонисти имат известна степен на агонистична активност, която трябва да се вземе предвид, когато се използват за лечение и когато се анализира рецепторното свързване. Трябва също да се отбележи, че акоТъй като активността на тези агонисти в различни тъкани е относително постоянна, частичните агонисти и антагонисти могат да проявяват променлива агонистична и антагонистична активност в отделни целеви тъкани или при различни експериментални условия [69].
Ориз. 4-27. Алостеричен модел на взаимодействия стероиден лиганд-рецептор. Рецепторът включва както свързващи стероиди (SBC), и функционално място (FU), необходимо за проявата на биологична активност, и може да съществува в неактивна или активна конфигурация (Mainwaring [70] в модификация).
Естрогенни антагонисти
Някои нестероидни аналози на естроген, като нафоксидин и тамоксифен, пречат на индуцираните от естроген реакции на растеж на матката и хиперплазия на целевите клетки. Такива вещества се свързват с цитоплазмените естрогенни рецептори и стимулират транслокацията на комплекса антагонист-рецептор в ядрото. Тук комплексът се свързва с хроматина и се задържа за продължителен период, причинявайки първоначално стимулиране на РНК полимераза и клетъчна хипертрофия. Въпреки това, свързването на антагонист-рецепторния комплекс не се замества от последващото възстановяване на броя на цитозолните рецептори, независимо дали поради повтарящи се цикли или техния ресинтез, което се наблюдава след рецепторна транслокация под действието на естрогенни агонисти [91].
Андрогенни антагонисти
Най-активният естествен антиандроген е прогестеронът, а някои от най-мощните андрогенни антагонисти са активни прогестинови производни. Антиандрогените противодействат на ефектите на тестостерона или дихидротестостерона, като се конкурират за андроген-свързващи рецепторни места, присъстващи в андроген-зависимите целеви тъкани. Такива връзки иматпотенциална стойност при лечението на хирзутизъм и други маскулинизиращи синдроми, както и при лечението на хиперплазия и рак на простатата. Силно активните прогестинови антиандрогени, като ципротерон ацетат, взаимодействат с андрогенните, както и с прогестероновите рецептори. Въпреки това, не всички прогестини са андрогенни антагонисти и хломадинон ацетатът има относително ниска антиандрогенна активност въпреки близкото си структурно сходство с ципротерон ацетат. Наличието на циклопропанова група в пръстен А на ципротерон ацетат е основната му структурна разлика от хломадинон ацетат и може да играе важна роля при определяне на антиандрогенната активност [92a]. Някои антиандрогени също потискат гонадотропната секреция с последващо намаляване на производството на тестостерон, както и блокиране на действието на андрогените. Медроксипрогестеронът също инхибира активността на 5а-редуктазата, като по този начин нарушава образуването на DHT. Важно е да се отбележи, че някои прогестинови антиандрогени имат и други видове хормонална активност, например ципротерон ацетатът проявява не само андрогенни, но и антиестрогенни и антигонадотропни свойства. В допълнение, дългосрочното лечение с ципротерон за постигане на антиандрогенен ефект може да доведе до потискане на надбъбречната функция поради инхибиране на секрецията на ACTH, вероятно чрез централните механизми на освобождаване на кортикотропин. Спиронолактон също така взаимодейства с естрогенните и андрогенните рецептори, както и с алдостероновите рецептори, и може да има естрогенни и антиандрогенни ефекти, включително гинекомастия и загуба на либидо. Нестероидните андрогенни антагонисти включват флутамид, който няма хормонална активност и е подобен по своите антиандрогенни свойства нас ципротерон ацетат. Подобно на прогестините, флутамидът в таргетните тъкани инхибира усвояването и задържането в ядрата на андрогените, конкурирайки се за свързване с техните цитозолни рецептори.