Ефикасност и безопасност на габапентин при лечение на алкохолна зависимост, NeuroNEWS
Алкохолната зависимост или разстройството, свързано с употребата на алкохол, е хронично, рецидивиращо разстройство, характеризиращо се с компулсивно пиене, неспособност да се спре пиенето въпреки вредните последици и синдром на отнемане. Ранното оттегляне е свързано с активиране на системите за стрес в амигдалата на мозъка (Koob, 2008). Клинично продължителните симптоми на абстиненция включват алкохолен глад, нарушения на съня и настроението, които се считат за рискови фактори за рецидив (Lowman et al., 1996; Bower et al., 1998; Foster and Peters, 1999).
Габапентин е лекарство, одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за лечение на епилептични припадъци и невропатична болка. Смята се, че механизмът на неговото действие се основава на блокирането на специфична алфа-2d субединица на волтаж-зависимите калциеви канали на пресинаптичната мембрана, което води до индиректна регулация на невротрансмисията на гама-аминомаслената киселина (GABA). Предклиничните проучвания показват, че габапентин нормализира предизвиканото от стрес GABA активиране в амигдалата, което е свързано с алкохолната зависимост. Тези данни предоставиха основата за проучване на ефикасността на габапентин при лечението на алкохолизъм (Roberto et al., 2008).
Лабораторни проучвания показват, че габапентин намалява апетита за алкохол и намалява тежестта на нарушенията на съня при зависими от алкохол субекти (Mason et al., 2009). Клиничните проучвания показват, че габапентин намалява апетита към алкохола, подобрява настроението и съня (Furieri, Nakamura-Palacios, 2007). Предишни проучвания се опитаха да оценятпотенциалната ефикасност и безопасност на габапентин при лечението на симптоми на отнемане при пациенти с алкохолна зависимост, но не беше възможно да се направят точни заключения поради малка извадка, методологични ограничения или неправилна дозировка (Karam-Hage, Brower, 2000; Anton et al., 2011).
Дизайнът на това проучване е да се определи по-точно ефикасността и безопасността на габапентин при най-високата (1800 mg/ден) и най-ниската (900 mg/ден) одобрена от FDA доза в сравнение с плацебо.
Това беше двойно-сляпо, рандомизирано проучване с три паралелни групи на зависими от алкохол амбулаторни пациенти, които наскоро са започнали да се въздържат от алкохол. Изследователите предположиха, че габапентин може да доведе до зависимо от дозата увеличение на устойчивите нива на отнемане или липса на значителна консумация на алкохол и намаляване на тежестта на симптомите на отнемане, включително нарушения на съня, нарушения на настроението и глад за алкохол, в рамките на 12-седмичен курс на лечение.
Материали и методи на изследване
Проучването включва мъже или жени на възраст над 18 години, които отговарят на критериите на DSM-IV (2000) за алкохолна зависимост, които са се въздържали от алкохол най-малко 3 дни преди рандомизирането.
Критериите за изключване бяха:
• рискът от изразено състояние на отнемане - повече от 9 точки по скалата за оценка на тежестта на синдрома на отнемане на алкохол (CIWA Ar);
• повече от 1 месец въздържание;
• зависимост от вещества, различни от алкохол и никотин;
• положителен тест на урината за бензодиазепини, кокаин, метамфетамин, тетрахидроканабинол, метадон или опиати;
• клинично изразенисоматично или психично заболяване;
• прием на лекарства, които могат да повлияят на резултатите от изследването;
Медицинският преглед на участниците включваше ЕКГ, тест за бременност, пълна кръвна картина, изследване на урината, биохимичен кръвен тест, физикален преглед. Лекарите проведоха структурираното клинично интервю за DSM-IV (SCID), за да диагностицират критериите за включване в изследването. Участниците в проучването са посещавали лекари всяка седмица по време на 12-седмичната фаза на лечение, както и на 1 и 24 седмици след края на терапията. По време на всяка визита, по стандартизирани методи, се оценява количеството консумиран алкохол, влечението към алкохола, наличието на нарушения в настроението и съня и профилът на безопасност на лекарството.
Консумацията на алкохол беше оценена чрез ежедневно записване на стандартните напитки, взети* с помощта на ретроспективен хронологичен въпросник (TLFB) и алкохолен дневник, седмично тестване на дихателен анализатор, месечни нива на гама-глутамилтрансфераза (GGT) и интервюиране на роднини.
Участниците сами оцениха желанието за алкохол, използвайки краткия въпросник за желанието за алкохол (ACQ-SF). Настроението също беше самооценено чрез попълване на скалата за депресия на Beck II. Различни видове нарушения на съня се самооценяват всяка седмица с помощта на индекса за качество на съня в Питсбърг (PSQI).
Оценката на безопасността на употребата на лекарствения продукт включва: ежеседмично - определяне на жизнените показатели, попълване на общ въпросник за системна оценка на състоянията, развили се по време на лечението (SAFTEE-GI), скринингов тест на урината за наркотични вещества; месечно - биохимичен кръвен тест и общ тест на урината.
Рандомизиранепациентите са извършени от лабораторен статистик с помощта на компютърно генериран код. Пациентите са разделени в съотношение 1:1:1 в 3 групи, които са получавали gabapentin per os 900 mg, 1800 mg или плацебо. Пациентите във всяка група получиха едноседмична доставка от подписани блистери, съдържащи две идентични капсули, които да се приемат 3 пъти дневно. За групите с габапентин плацебо капсулата беше променена на идентична капсула габапентин от 300 mg вечерта на Ден 1, сутринта на Ден 2, следобед на Ден 3 и след това дневната доза се увеличи до фиксирана доза от 900 mg (на Ден 4) и 1800 mg (на Ден 6). Пациентите приемат тази доза от лекарството до 11-та седмица, след което, съгласно същата схема, чрез замяна на капсулата габапентин с плацебо, дневната доза се намалява, така че до края на 12-та седмица субектите от всички групи приемат само плацебо. Коректността на лекарството се определя ретроспективно чрез концентрацията на габапентин в плазмени проби, събрани на седмица 2 и замразени за допълнителен анализ с помощта на газова хроматография/масспектрометрия.
Критерии за оценка
Според последните насоки на FDA, за предпочитане е проучванията да използват анализ на данните за отговора на пациентите, а не анализ на средните стойности (Winchell et al., 2012; Falk et al., 2010). Обосновката за това е, че средните разлики са трудни за тълкуване според статистическата значимост. Следователно, първоначално планираната крайна точка за това проучване, средната продължителност на въздържание, беше променена на пълно въздържание на 12-та седмица (анализ на респондентите).
Също така, допълнителен критерий за оценка беше нивото на липса на значителна консумация на алкохол за период от 12 седмици, което вече е стандарт.за изследване на алкохолизма. Смесен модел на количество пиене (брой стандартни напитки на седмица) и честота на пиене (брой дни на значително пиене на седмица) (Gueorguieva and Krystal, 2004), както и промените в нивата на GGT като широко използван маркер за намалена консумация на алкохол, бяха използвани като подкрепящи критерии за оценка (Johnson et al., 2003).
Като вторични критерии за оценка са взети стандартизирани резултати по скалите на жажда за алкохол, нарушения на съня и настроение за периода на 12-седмичното проучване.
Резултати от изследванията
Популация пациенти
От 185 пациенти рандомизирани са само 150. Групите не са имали разлики в демографските или клиничните характеристики преди началото на проучването.
Средното време на изследване (9,1 [3,8] седмици, p = 0,52) и броят на участниците, завършили проучването (85 от 150, p = 0,46) не се различават между групите, както и причините за преждевременно оттегляне от проучването (p = 0,83). Средното ниво на съответствие (съотношението на броя на приетите и предписаните хапчета) е 96,2% и също не се различава в групите (р = 0,79). Групите не се различават по способността си да определят какво приемат в края на проучването (59% габапентин, 45% плацебо, p = 0,21).
Оценка на резултатите
Габапентин показва значителна доза-линейна ефикасност при подобряване на пълната абстиненция (χ2 = 4,19; df = 1; p = 0,04) и липсата на значителна консумация на алкохол (χ2 = 5,39; df = 1; p = 0,02) след 12 седмици лечение в сравнение с плацебо. Степента на задържане на 12-седмично въздържание в плацебо групата е 4,1% (95% CI 1,1-13,7); в групата, получаваща габапентин в доза от 900 mg - 11,1% (95% CI 5,2-22,2); в групагабапентин 1800 mg - 17,0% (95% CI 8,9-30,1). В същото време габапентин в доза от 1800 mg показва по-забележим терапевтичен ефект: броят на лекуваните пациенти на излекувани (NNT) е 8 (95% CI 6-∞), а съотношението на шансовете (OR) е 4,8 (95% CI 0,9-35), което показва висока ефективност по отношение на абстиненцията (Cohen, 1988).
Степента на липса на значима консумация на алкохол в групата на плацебо е 22,5% (95% CI 13,6-37,2); в групата, получаваща габапентин в доза от 900 mg - 29,6% (95% CI 19,1-42,8); в групата, получаваща габапентин в доза от 1800 mg - 44,7% (95% CI 31,4-58,8). В групата на габапентин 1800 mg, NNT = 5 (95% CI 3–78), OR = 2,8 (95% CI 1,1–7,5), което показва умерена ефикасност при поддържане на липсата на значителна консумация на алкохол.
В сравнение с плацебо, габапентин също показва подчертано линейно намаление на средния брой дни на значителна консумация на алкохол на седмица (t = 13,12, p Изготвено отМария Ковалчук
Статията е отпечатана в съкратен вид.
JAMA Intern Med. 2014 г.; 174 (1): 70–77
* Катедра по психиатрия, невробиология, фармакология и биотехнологии, Университет на Пиза, via Roma 67, 56126 Пиза, Италия.