ФОРМУЛА НА РАКА, Наука и живот
Доктор на биологичните науки А. ЛУЧНИК
Ракът е едно от най-трудните и мистериозни заболявания. Има много причини, на пръв поглед напълно различни, които могат да се превърнат в "спусък" на заболяването, в началото на неконтролирано делене на злокачествени клетки. Но какви са вътрешните, молекулярни механизми на рака? Може би целият смисъл е в структурата на хромозомите на туморните клетки.
Основната причина за човешката смърт през ХХ век, наред със сърдечно-съдовите заболявания, е ракът. Оттук и повишеното внимание към изследването на причините за рака и намирането на начини за лечението му. Въпреки това, всички надежди, че ще бъде открита някаква противотуморна "панацея", рухнаха с разширяването на знанията за природата на рака. Освен това в края на 20-ти век учените най-накрая стигнаха до извода, че всеки тип тумор има свои собствени механизми на неконтролиран растеж. Това означава, че е невъзможно да се намери общ принцип за лечение на всички видове рак.
Въпреки това съществува универсален механизъм за растеж на злокачествени тумори. Този механизъм, или по-скоро "адската машина", е във всеки злокачествен тумор и е изненадващо прост. Неговата работа не зависи от конкретните причини за тумори. Причините са различни, но всички те в крайна сметка причиняват определени промени в структурата на генома, тоест хромозомите, съдържащи наследствена информация.
Трансформацията на нормална клетка в туморна клетка протича на два етапа: трансформация и злокачествено заболяване (злокачествено заболяване). На първия етап клетките започват да се делят неконтролируемо и вече в лабораторни условия - в колба с хранителен разтвор. Въпреки това, такива клетки в повечето случаи не причиняват злокачествен растеж в жив организъм. Механизмите на трансформация са проучени доста добре - основна роля тук играятонкогени.
Вторият етап - придобиването на злокачествено заболяване - позволява на такива клетки да се размножават в тялото. В същото време туморните клетки не растат сами - тялото на животно или човек им помага да направят това. Активно ускорявайки растежа на тумора, плътта на пациента се самоубива бавно. Тялото прави всичко възможно, за да гарантира, че туморът расте. Той внимателно го просмуква с хиляди нови кръвоносни съдове и капиляри, прикрепя околните здрави клетки, както и кръвни и лимфни клетки, за да обслужват тумора, позволявайки му да расте нашир. В този процес участват стотици биохимични реакции.
По времето, за което се отнася паметният ми разговор с баща ми, бях аспирант в катедрата по генетика на Московския държавен университет. Тогава не публикувах откритието си. Защо? Реших, че това, което разбрах, лежи точно на повърхността, защото механизмът е толкова прост и очевиден и някой след година или две определено ще стигне до същите заключения или може би в момента, в който ми просветна, някой вече седи и пише статия по тази тема. Но изминаха повече от 20 години и все още нямаше публикации и реших да представя концепцията си на научната общност.
През 2000 г. написах статия за списание "Онтогенез" на Института по биология на развитието на БАН. В тази статия злокачественият тумор се нарича незаздравяваща рана. Защо така? Да започнем със заздравяващата рана: ако случайно си порежете ръката, процесът на заздравяване на раната започва незабавно. Съсирването на кръвта и агрегацията на кръвните клетки върху повърхността на раната е първият и изключително важен етап от заздравяването. Агрегиращите кръвни клетки (макрофаги, гранулоцити и тромбоцити) започват да отделят цитокини - протеини, които регулират клетъчното делене. Най-известните цитокини са растежни факториклетки. С прости думи, тези фактори причиняват растежа на нови клетки, които запълват раната. Защо кръвта се съсирва? Сигналът е повредени или мъртви клетки на повърхността на раната. (В епруветка кръвта се съсирва от контакт с чужда стъклена повърхност.) Освен това хилядите клетки по повърхността на раната, които сте убили с кухненски нож, не мълчат. Те плачат за смъртта си - самите те отделят растежни фактори и други цитокини, които стимулират растежа и миграцията на клетките. Цитокините от кръвните клетки и мъртвите клетки причиняват подуване на тъканта: междуклетъчното пространство се запълва с лимфа и там пълзят лимфоцити и някои други клетки, участващи в заздравяването на рани. По-нататък за простота ще говорим само за растежа на нови клетки, защото това е най-важното. Ще е необходима цяла книга, за да се опишат другите подробности от процеса на зарастване на рани.
Така основният сигнал за делене на клетките са мъртвите клетки на повърхността на самата рана. Тези клетки не просто са мъртви - те са умрели от некроза. Има и друг вид клетъчна смърт - апоптоза. Това е, когато тялото в хода на нормалния си живот унищожава част от собствените си клетки - образно казано прави поредната подмяна на части при "техническия преглед". (Виж "Наука и живот" № 8, 2001 г. - Ред.) Контролираните умиращи клетки не са в състояние да започнат каскада от биохимични събития, които лекуват раната. Само некротично мъртвите клетки могат да направят това. Ето как клетките умират или от физическо увреждане, или от случайни разкъсвания на хромозоми извън контрола на тялото. Клетъчната некроза възниква например по време на излагане на радиация (с изключение на лимфоидните клетки). Радиацията разрушава ДНК молекулата на произволни места. Разкъсванията в ДНК (и двете вериги на двойната спирала) се лекуват активно от клетката, но 100% от разкъсваниятаклетката не винаги се лекува. От незараснали счупвания се образуват счупвания на хромозоми, видими под микроскоп. Ако клетка с нарушена хромозома се дели, двете дъщерни клетки са по-склонни да умрат от некроза (поради дисбаланс в генетичния материал на дъщерните клетки). Тялото възприема такива клетки като умрели от случайно нараняване, например от порязване на ръка с кухненски нож.
Когато раната заздравее, клетъчното делене завършва, когато се образува белег от нови клетки, които са запълнили напълно раната. Спирането на клетъчното делене е последният етап от заздравяването на раната. Ако раната се среже отново, процесът на делене на клетките ще започне отново. Новите некротични мъртви клетки ще служат като сигнал за това. При експерименти с животни, които имат много висок риск от рак (високи ракови линии), струва си да изрежете една и съща рана няколко пъти, за да предизвикате растеж на злокачествен тумор. При нормалните животни или хора това не е достатъчно.
Но ако туморът вече е възникнал по една или друга причина, клетките му задължително придобиват едно изключително важно свойство - генетична нестабилност, която се изразява във факта, че във всяко поколение клетки се появяват случайни хромозомни прекъсвания с честота приблизително 1-30%. Потомството на тези клетки, както вече знаем, не е жизнеспособно: дъщерните клетки умират от некроза. Ако те са да речем 10%, то това е напълно достатъчно, за да може системата за заздравяване на рани да атакува тумора и да започне да стимулира клетките му да се делят. Разделянето на туморните клетки автоматично ще доведе до появата на още 10% мъртви клетки и те отново ще стимулират системата за заздравяване на рани и така до безкрайност, или по-скоро до физическата смърт на човек или животно. Имайте предвид, че чрез жертване на мъртви клетки, туморът расте по-бавно, отколкото нормалните клетки, но в замянаполучава възможност да расте безкрайно дълго - макар и бавно, но сигурно и накрая да убие организма. Това е като многоглава ламя от българска приказка: отсечеш ли една глава, ще израснат две.
На този етап бих могъл да спра, но читателят ще попита: защо хромозомните разкъсвания се появяват с висока честота в раковите клетки, причинявайки некротична клетъчна смърт?
Фактът за висока честота на случайни разкъсвания на хромозоми в туморните клетки е общоприет. Вече описахме "мъртвата верига" на обратната връзка между умиращите и делящите се клетки. Въпреки това, ако причината за високата честота на случайни хромозомни разкъсвания в раковите клетки не е разбрана, е невъзможно целенасочената борба с туморния растеж.
Бих казал, че причината за тези прекъсвания се крие в неспособността на раковата клетка да поправи двойните прекъсвания на ДНК, които водят до прекъсвания на хромозомите. Една нормална клетка поправя стотици разкъсвания на ДНК с висока скорост и ефективност, например след облъчване.
Да се върнем отново двадесет години назад. Докато работех върху докторската си дисертация, стигнах до заключението, че поправянето на счупена ДНК молекула изисква второ копие, което не се счупва на същото място. Молекулите се „притискат“ една към друга и генетичната информация от непокътнатата молекула се копира в увредената, като по този начин се възстановява нейната оригинална структура. Проведох експериментите си с различни линии мая - същите, които се използват за приготвяне на бира, хляб или великолепни пайове. Факт е, че молекулата на ДНК и околните протеини - хистони - са подредени по абсолютно същия начин във всички организми, които имат клетъчно ядро (еукариоти). Някои щамове дрожди имат интересно изключение, което ми позволи да напиша дисертацията си.
ставаСъщо така е разбираемо защо ракът се лекува с радиация, прегряване (хипертермия), излишък на кислород (хипероксигенация) или определени мутагени. Всички тези въздействия засягат ДНК и увреждането на едноверижни (едноверижни) участъци при липса на второ копие клетката не може да поправи; в резултат раковите клетки, за разлика от нормалните клетки, претърпяват масивна смърт. Всички тези лечения не са 100% гарантирани за излекуване на много видове рак. Но сега познаваме врага от поглед и можем да се надяваме на успех в борбата с него.
Доктор на биологичните науки А. ЛУЧНИК.
P.S. Моите съмишленици от персонала на Руската академия на науките изолираха биологично активна фракция от дълголетни морски организми (около 200 години), неподатливи на инфекциозни и онкологични заболявания и притежаващи безпрецедентно перфектен механизъм за зарастване на рани. Предварителните резултати от изследванията на пациентите са дали положителни резултати. В момента се извършват по-подробни проучвания.
Агрегация - натрупване на клетки върху чужда повърхност.
Амплификацията е многократното умножаване на броя на идентичните копия на ДНК молекула.
Ангиогенезата е пролиферация на тъкан с нови кръвоносни съдове и капиляри.
Коагулацията е съсирването на кръвните протеини.
Мембранните рецептори са молекули или групи от молекули от външната или вътрешната страна на клетъчната мембрана, които получават сигнали от хормони или други молекули в изключително ниски концентрации.
Протеолизата е разцепване на пептидни връзки, което се случва под действието на протеолитични ензими.
Протеолитична обработка - разрязване на макропептида до биологично активни компоненти.
Таксисът е движението на клетките по градиент на химичен сигнал.
Фибринолиза - разрушаване на протеинови молекули в кръвта,образува съсирек на мястото на повърхността на раната.
Хромозомните аберации са счупвания в хромозомите, които се виждат под микроскоп.
Цитокините са вещества, които регулират деленето и движението на клетките.
Извънклетъчната матрица е извънклетъчно протеиново-мукополизахаридно скеле (скелет), което формира твърда основа за местоположението на клетките в тъканта.
Ендотел - слой от специфични клетки, покриващи повърхността на тъканта.