Генна терапия за рак
Въпреки широкото използване на хирургични методи на лечение, лъчева и химиотерапия, злокачествените новообразувания все още остават една от основните причини за смърт при хората, така че задачата за разработване на нови методи за тяхното лечение е много актуална. Един от тези обещаващи методи е унищожаването на пролифериращи туморни клетки с помощта наганцикловир[GCV; 9-(1,3-дихидрокси-2-пропоксиметил) гуанин],, който, тъй като сам по себе си е неактивен (пролекарство), се превръща в активната си форма оттимидин киназа на вируса на херпес симплекс (HSVtk ). За да направите това, туморните клетки се трансфектират предварително с вируса на херпес симплекс in vivo и няколко дни по-късно се прилага ганцикловир. Вирусната тимидин киназа фосфорилира ганцикловир до образуване на ганцикловир монофосфат. Киназите на клетката гостоприемник (тумор) не фосфорилират ганцикловир, но доброволно добавят фосфатни групи към неговия монофосфат, за да образуват ганцикловир трифосфат, който инхибира ДНК полимеразата и спира синтеза на ДНК, причинявайки смъртта на пролифериращите клетки. В допълнение, чрез междуклетъчни контакти ганцикловир трифосфатът може да проникне в нетрансфектирани туморни клетки, което води до тяхната смърт. Една туморна клетка, експресираща генаHSVtk, може да унищожи до 10 немодифицирани клетки. Това явление се нарича„ефектът на страничния наблюдател“, а генът, който причинява смъртта на собствената си клетка при определени условия, се нарича „суициден“ ген.
Ефективност на систематаGCV-HSVtk ; доказано от редица предклинични проучвания. Въпреки това, неговите клинични изпитвания от фаза I, в които са участвали пациенти с краен стадий на рак, не показват регресия на тумора. Вероятно HSV/tk гена; бешетрансдуцирани (въведени) в твърде малко туморни клетки и, въпреки "ефекта на свидетеля", не могат да потиснат туморния растеж. Понастоящем се разработват нови подходи, които могат да увеличат честотата на трансдукция и да доставят HSV/tk гена до клетките в целия тумор.
Комбинирани подходи също са разработени за генна терапия на рак, използвайки две различни генни системи. Един от тях съчетава GCV-HSVtk -терапия и генна имунотерапия (фиг. 1). Една част от туморните клетки се трансдуцира сHSVtk,генома, а другата част се трансдуцира с клонирана сДНК (или геном) на един от цитокините. Цитокините (интерлевкин-2, интерлевкин-12 и други) играят ролята на сигнал, който мобилизира клетките на имунната система и стимулира имунния отговор. Доказано е, че туморните протеини, освободени от клетка, унищожена в резултат на терапия с помощта на гена "самоубийство", взаимодействат с имунните клетки, привлечени от мястото на локализация на тумора от цитокин, и предизвикват противотуморен имунен отговор. В допълнение, антитуморните антитела, влизащи в кръвта и циркулиращи в тялото, предотвратяват появата на метастази.
Този подход към генната терапия на рака беше тестван експериментално: ракови клетки на дебелото черво, отделно трансдуцирани сHSVtk гени на един от цитокините, бяха имплантирани в черния дроб на животни. Въвеждането на ганцикловир спря растежа на тумора в черния дроб. Туморът не е възникнал, когато нетрансдуцирани туморни клетки са въведени в други тъкани на такова животно. Контролните животни при подобни условия развиват тумори на всички места на инжектиране на нетрансдуцирани ракови клетки на дебелото черво. Въпреки подобни обещаващи резултати, преди да се пристъпи към клинични изпитвания на терапия сизползвайки гена на "самоубийството" или различни комбинации от генна терапия, е необходимо да се установи кои тумори ще бъдат податливи на такова лечение и дали ще предизвика странични ефекти.