Холиномиметични лекарства, Средства, които стимулират m- и n-холинергичните рецептори (m,
Класификация по механизъм на действие
I. m-, n-холиномиметични средства (възбуждат както m-, така и n-холинергичните рецептори):
1. Директен тип действие ацетилхолин, карбахол;
2. Индиректен тип действие (антихолинестеразни средства): прозерин, галантамин хидробромид, физостигмин салицилат, пиридостигмин бромид и др.
II. m Холиномиметици (възбуждат m-холинергичните рецептори): мускарин, пилокарпин хидрохлорид, ацеклидин.
III. n-холиномиметични средства (възбуждат n-холинергичните рецептори): никотин, цититон.
Средства, стимулиращи m- и n-холинергичните рецептори (m-, n-холиномиметици)
Тази група включва лекарства с директен тип действие - ацетилхолин и карбахолин (оцетни и карбаминови естери на холин) и индиректен тип действие - антихолинестеразни средства.
С въвеждането на m-, n-холиномиметици в тялото преобладават ефектите, свързани с възбуждането на парасимпатиковата нервна система. В медицинската практика те се използват ограничено. Ацетилхолин хлоридът се разрушава много бързо от холинестеразата и практически не се използва като лекарство. Този инструмент се използва главно в експерименталната фармакология. За разлика от ацетилхолина, карбахолинът НЕ се хидролизира от истинската холинестераза и проявява по-продължително действие. Лекарството се предписва в офталмологичната практика за намаляване на вътреочното налягане при глаукома.
За разлика от директните, индиректните m-, n-холиномиметици, по-известни като "антихолинестеразни средства", се използват широко в медицинската практика.
Въз основа на името на тази група, механизмът на действие на лекарствата е блокадата на холинестеразата, ензим, който разрушава ацетилхолина.Структурно подобни на ацетилхолина, тези лекарства се свързват с холинестеразата. В резултат на това в холинергичните синапси се натрупва медиатор, което води до развитие на холиномиметични действия. Възбуждането на m холинергичните рецептори води до стесняване на зеницата, намаляване на вътреочното налягане, спазъм на акомодацията, повишаване на контрактилната функция на негладката (гладка) мускулна тъкан на храносмилателния тракт, бронхите, матката, пикочния мехур, увеличаване на секрецията на жлезите (слюнчени, храносмилателни, потни и др.), намаляване на сърдечната честота. Намаляването на кръвното налягане се дължи на образуването на азотен оксид. Възбуждането на n-холинергичните рецептори улеснява провеждането на нервен импулс към скелетните мускули и подобрява тяхната контрактилност.
Силата и продължителността на действие на антихолинестеразните средства се определя от стабилността на техния комплекс с ензима. Вещества, които при взаимодействие с холинестеразата образуват комплекс, бавно се разлагат, причиняват временно, сравнително кратко, обратимо потискане на ензимната активност. След края на действието на лекарствата активността на холинестеразата се възстановява. Когато се използват вещества, които образуват комплекс с ензима, той не е способен на дисоциация (необратимо инхибиране), независим процес на хидролиза на ацетилхолин започва след биосинтезата на нова холинестераза и активността на блокираната холинестераза може да бъде възстановена само при използване на специални реактиватори. Въз основа на гореизложеното антихолинестеразните лекарства се разделят на две групи: с обратимо и с необратимо действие.
Обратимите антихолинестеразни средства включват физостигмин салицилат, галантамин хидробромид, ривастигмин (третични азотни съединения), които се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт, проникватпрез кръвно-мозъчната бариера и действат върху централната нервна система, както и неостигмин (прозерин), пиридостигмин бромид, дистигмин бромид (кватернерни азотсъдържащи вещества), които се абсорбират слабо при ентерално приложение, не преминават кръвно-мозъчната бариера, практически не променят функцията на холинергичните синапси на вътрешните органи и автономните ганглии, но значително подобряване на нервно-мускулното предаване.
Обратимите антихолинестеразни средства се предписват за лечение на:
1) глаукома (с изключение на галантамин, който има локален дразнещ ефект)
2) постоперативна атония на червата и пикочния мехур (за тази цел е препоръчително да се използват кватернерни амини, които не проникват в централната нервна система);
3) миастения гравис (слабост на скелетните и лицевите мускули поради нарушено предаване на нервно-мускулни импулси)
4) заболявания на периферната нервна система (слаба парализа, пареза, неврити, полиневрит)
5) мускулна парализа, свързана с дисфункция на мозъка и гръбначния мозък (след травма, инсулт, полиомиелит) използвайте третичен амин, галантамин хидробромид, който прониква в централната нервна система
6) предозиране на антидеполяризиращи (недеполяризиращи) мускулни релаксанти, прозеринът най-често се използва като лекарство с периферно и краткотрайно действие;
7) в денталната практика - сухота в устата (ксеростомия) и неврит на лицевия нерв (галантамин хидробромид, прозерин).
Физостигмин салицилат е първият представител на естествените обратими антихолинестеразни агенти - солта на основния алкалоид на зърната Калабар (семена на западноафриканското растение, Physostigma venenosum, семейство Бобови, Fabaceae). През последните години се използва предимно експерименталнофармакология.
Галантамин хидробромид (нивалин) е сол на алкалоид, изолиран от грудките на Вороново и обикновено кокиче (Galanthus woronowii и Galanthus nivalis, от семейство Амарилисови, Amaryllidaceae). Той се абсорбира добре в храносмилателния канал и от подкожните тъкани, лесно прониква през кръвно-мозъчната бариера. Действа като физостигмин, но неговите мускаринови и никотинови ефекти са изразени и продължават по-дълго. Улеснява провеждането на възбуждането и нервно-мускулната проводимост. Влияе директно на мускулите. Галантамин хидробромид се използва при миастения гравис, прогресивна мускулна дистрофия, двигателни и сетивни нарушения, свързани с неврити, полиневрит, радикулити, с остатъчни ефекти след мозъчно-съдов инцидент, в периода на възстановяване на остър полиомиелит и при церебрална парализа. Галантамин хидробромид може да се използва за атония на червата и пикочния мехур. Той е антагонист на мускулните релаксанти с антидеполяризиращо действие. При въвеждането на разтвор на галантамин хидробромид в конюнктивалната кухина може да се наблюдава временно подуване на конюнктивата.
Прозерин е синтетично кватернерно амониево вещество с изразена обратна антихолинестеразна активност, проявяваща се в m- и n-холинергичните синапси. Когато се приема перорално, той се абсорбира слабо в храносмилателния канал (около 2% бионаличност). Не прониква през кръвно-мозъчната бариера. Метаболизира се главно от микрозомален чернодробен ензим. При интрамускулно приложение 67%от приетата доза се екскретира чрез бъбреците непроменена.
Чрез периферни ефекти той е близо до физостигмин и галантамин, но за разлика от тези лекарства не действа върху централните холинергични синапси.Използва се за диагностика и лечение при тежка миастения гравис(myasthenia gravis), следоперативна атония на червата и пикочния мехур, като антагонист на антихолинергични и мускулни релаксанти с антидеполяризиращо действие и при пациенти с глаукома. Понякога прозерин се предписва за слабост на родовата дейност.
Пиридостигмин бромид (калимин) е обратимо антихолинестеразно средство, химически подобно на предишното лекарство. По отношение на действието върху нервно-мускулната трансмисия, мотилитета на храносмилателния тракт, тонуса на пикочния мехур и бронхите, той е по-нисък от прозерина, но действа по-дълго. Причинява брадикардия.
Повечето необратими антихолинестеразни агенти са органофосфорни съединения (OPs). Веществата са в състояние стабилно да фосфорират естеразните места на активните каталитични центрове на ацетилхолинестеразата и да причинят тяхната необратима неконформационна трансформация. FOS се разтварят добре в липидите, бързо проникват през непокътната кожа и лигавици и много лесно в централната нервна система.
Лекарствата, които са FOS, включват Army и Phosphacol. Като лекарства FOS се използват само локално при глаукома, тъй като са токсични за организма съединения. В ежедневието и на работното място случаите на отравяне с FOS (инсектициди, пестициди) са доста чести.
В случай на предозиране на антихолинестеразни лекарства (отравяне с FOS) се развиват миоза, хипотония, повръщане, бронхоспазъм, хиперсекреция на жлезите, брадикардия, диария, могат да се появят клонични гърчове, които се заменят с периоди на тремор, кома. В случай на предозиране на антихолинестеразни лекарства се предписват функционални антагонисти - m-антихолинергици (атропин се инжектира венозно в 2-4 ml 0,1%решение). В случай на отравяне с FOS, в допълнение към m антихолинергиците се предписват холинестеразни реактиватори (оксими). Практически ценни реактиватори на холинестеразата от оксимната група са Alox и изонитрозин (проникват добре през кръвно-мозъчната бариера), които са сходни по механизма на реактивиране на холинестераза, активност, метод на приложение и ефективност. Механизмът на тяхното действие е свързан с физичните и химичните свойства на реактиваторите, което допринася за оптималната ориентация на техните молекули върху молекулите на ацетилхолинестеразата и свързването им с анионните места на активните каталитични центрове на този ензим. Впоследствие нуклеофилните центрове на оксимите атакуват фосфорираните центрове на FOS-естераза, което води до фосфорилиране на Oxy, разцепване на така образувания комплекс от холинестеразата и възстановяване на неговата ензимна активност. Лекарствата имат слаб антихолинергичен ефект, възстановяват енергийните ресурси.