Киселинно адитивни нитратни соли на съединения и фармацевтичен състав - Патент България 2254330 -
Изобретението се отнася до нови присъединителни с киселина нитратни соли на съединения, избрани от салбутамол, цетиризин, лоратадин, терфенадин, емедастин, кетотифен, недокромил, амброксол, декстрометорфан, декстрорфан, изониазид, еритромицин, пиразинамид, салбутамол, цетиризин, лоратадин. Тези соли могат да се използват за лечение на патологии на дихателната система и имат антиалергични, противоастматични ефекти, а също така могат да се използват за офталмологични приложения. Освен това, тези соли имат по-малко странични ефекти върху сърдечно-съдовата и/или стомашно-чревната система, отколкото техните несолни аналогове. Предложени са също така фармацевтични състави за получаване на лекарства за лечение на патологии на дихателната система, съдържащи горните соли или нитратни соли на метронидазол или ацикловир. 2 п. и 4 з.п. f-ly, 5 табл.
CLASS="b560m"JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1983,p.123-125(p.124,tabl1) P.M.KOCHERGIN ET AL.”Imidasole series.XXII.”CHEMICAL ABSTRACTS ,vol.64,no 9,abstract no 12660g.
Настоящото изобретение се отнася до съединения или фармацевтични състави на тяхна основа за обща и локална употреба, които се използват за лечение на патологии на дихателната система с или без инфекциозна етиопатогенна основа, по-специално хронични белодробни заболявания (хронични обструктивни белодробни заболявания (CLD)), като астма, бронхит, емфизем, тромбоемболизъм, с намалени странични ефекти в сравнение с лекарствата, използвани в момента за лечение на тези патологии.
От нивото на техниката е известно, че за лечението на тези патологии се използват основнопродуктите са салбутамол, салметерол и др. Вижте, например, "Учебник по терапия - лекарства и лечение на заболявания - 6-то издание 1996", стр. 685. Тези лекарства са ефективни, но имат недостатъци, тъй като причиняват странични ефекти, особено по отношение на сърдечно-съдовата система. Горните лекарства трябва да се предписват с повишено внимание при пациенти, страдащи от сърдечно-съдови патологии.
Други продукти, използвани при тези патологии или коадюванти на други лекарства, са например амброксол и бромхексин, чието приложение също е придружено от наличието на странични ефекти в стомашно-чревния апарат, като парене и стомашна чувствителност.
Усеща се необходимост от налични съединения и фармацевтични състави на тяхна основа, ефективни при лечението на респираторни системни патологии в комбинация с намалени сърдечно-съдови и/или стомашно-чревни странични ефекти.
Заявителят неочаквано и изненадващо откри специфични съединения и състави на тяхна основа, които решават горния технически проблем.
Предмет на настоящото изобретение са нитратни соли на съединения или техни фармацевтични състави, използвани за лечение на патологии на дихателната система, по-специално хронични белодробни заболявания (хронични обструктивни белодробни заболявания (CLD)), като астма, бронхит, емфизем, тромбоемболизъм, инфекциозни белодробни заболявания, като гореспоменатите съединения се характеризират с това, че съдържат поне една реактивна група, способна да образува образуване на соли с азотна киселина и гореспоменатите съединения са избрани от следните:
- салбутамол с формула (I)
-цетиризин с формула (II)
- лоратадин с формула (III)
- терфенадин с формула (IV)
- емедастин с формула (V)
- кетотифен с формула (VI)
- недокромил с формула (VII)
- Амброксол с формула (VIII)
- декстрометорфан с формула (X)
- декстрорфан с формула (XI)
- изониазид с формула (XIII)
- еритромицин с формула (XIV)
- пиразинамид с формула (XVI)
Предпочитани съединения са салбутамол, известен също като албутерол, цетиризин, емедастин, амброксол.
Нитратните соли от настоящото изобретение могат също да бъдат получени, като се използват горните съединения, които съдържат една или повече -ONO2 групи, ковалентно свързани към молекулата чрез един от следните двувалентни свързващи мостове:
- YO, където Y означава С1-С20 алкилен, линеен или разклонен, или заместен или незаместен циклоалкилен с 5-7 въглеродни атома;
където n3 е цяло число от 0 до 3 и n3' е цяло число от 1 до 3;
където n3 и n3' имат горните значения;
където nf' означава цяло число от 1 до 6:
където R1f=Н, СН3 и nf' е както по-горе.
Тези съединения, съдържащи -ONO2 група, ковалентно свързана към молекулата чрез една от гореспоменатите двувалентни връзки, се получават, както е описано в патентната заявка на заявителя WO 95/30641, включена тук чрез препратка.
Съставите от настоящото изобретение могат също да използват един или повечеизомери (включително оптични изомери) на горните съединения, ако има такива.
Примери за изомери са цис-, транс-, оптични изомери d и L или рацемични енантиомери. Като цяло, една изомерна форма е по-активна от другата, например D формата над L формата или обратното.
Солите съгласно настоящото изобретение съдържат най-малко един mol нитратни йони/mol прекурсор. За предпочитане, съотношението между молове нитратни йони и молове прекурсор е едно; соли с по-високо моларно съотношение могат да се получат, когато има други основни аминогрупи в молекулата, способни да образуват йонна връзка с нитратния анион.
От солите от настоящото изобретение могат да бъдат получени подходящи фармацевтични състави в съответствие с известни методи в областта, като се използват конвенционални ексципиенти; виж, например, Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.
Прекурсори на соли, съответстващи на гореспоменатите класове, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в Merck Index 14a Ed., включен тук чрез препратка.
Солите от настоящото изобретение се получават съгласно един от следните методи.
Ако прекурсорът, който се използва за приготвяне на солта, е наличен като свободна основа или като съответна сол, които са разтворими в органичен разтворител, който за предпочитане не съдържа хидроксилни групи в молекулата, като ацетонитрил, етил ацетат, тетрахидрофуран и др., солта се получава чрез разтваряне на това вещество или неговата сол в гореспоменатия разтворител при концентрация, за предпочитане равна или по-висока от 10% w/v, и след това добавяне на необходимото количество концентриран азоткиселина, за предпочитане разредена преди добавяне в същия разтворител, използван преди за разтваряне на съединението, за предпочитане охлаждане на сместа по време и след горното добавяне до температури в диапазона от 20-0°C, възстановяване на получения продукт чрез филтруване и по избор промиване на това твърдо вещество със същия охладен разтворител.
Когато прекурсорът или неговите подходящи соли са слабо разтворими в горния разтворител, към горния разтворител се добавя хидроксилиран разтворител за подобряване на разтворимостта. Примери за такъв хидроксилиран разтворител са метилов алкохол, етилов алкохол и вода. Утаяването може да се ускори чрез разреждане с неполярен разтворител след добавяне на азотна киселина.
Когато прекурсорът образува сол с халогеноводород, може да се получи сол с азотна киселина чрез добавяне на сребърен нитрат към разтвор на халогенида в гореспоменатия разтворител. След филтруване на сребърния халид, разтворът се концентрира и охлажда, за да се изолира нитратната сол чрез утаяване.
Когато изходният продукт е сол на прекурсора, където анионът е различен от хлорида, за предпочитане е обаче водният разтвор на гореспоменатата сол да се третира с наситен разтвор на натриев или калиев карбонат или бикарбонат или разреден разтвор на натриев или калиев хидроксид, след което водната фаза да се екстрахира с подходящ органичен разтворител (напр. халогенирани разтворители, естери, етери), да се дехидратира и след това изпарете органичния разтворител, разтворете така получения остатък в гореспоменатите разтворители x, които не съдържат хидроксилни групи, например в ацетонитрил или в смес от горния разтворител с хидроксилиран разтворител и след товаследвайте описаните по-горе методи за приготвяне.
Солите и съставите съгласно настоящото изобретение могат да се използват за общо приложение, например, те могат да се прилагат орално като експекторанти; мускулно, венозно и др.; или те могат да се използват за локално приложение, например като аерозол, или за локално приложение. Като цяло, солите от настоящото изобретение могат да се използват за същите терапевтични приложения като техните предшественици.
Нитратните соли от настоящото изобретение имат подобрена обща безопасност в сравнение с техните предшественици.
Прилаганите дози са обичайните дози на прекурсорите; въпреки това, тъй като продуктите от настоящото изобретение показват по-висока терапевтична ефикасност в сравнение с прекурсорите, те могат също да се използват в дози, по-високи от тези на прекурсорите, без да причиняват странични ефекти.
Продуктите от настоящото изобретение могат също да се използват като токолитични средства (спазмолитични средства), например, като спазмолитични средства за мускулите на матката, антиспазматични средства за чревните мускули; като антихистамини (противоалергични средства), например за очите; като средство за потискане на кашлицата, като антибактериално средство при инфекциозни респираторни заболявания. Те могат да се прилагат по общ или локален път, както е споменато по-горе, или също под формата на офталмологични състави като лосиони за очи и др.
Следните примери са дадени само с цел илюстриране на изобретението и не го ограничават.
Получаване на нитратна сол на амброксол.
Разтвор на амброксол (4 g, 20,6 mmol) се приготвя чрез разтварянето му в смес от ацетонитрил (30 ml) и тетрахидрофуран (10ml). При ниска температура (4°С) се добавя азотна киселина, разредена в ацетонитрил (3,5 ml взети от разтвора, получен чрез добавяне на ацетонитрил към 2,7 ml 65% азотна киселина и довеждане до краен обем от 10 ml с ацетонитрил). След 30 минути бавно се добавя етилов етер (100 ml) при същата температура (+4°С). Образуваната утайка се отфилтрува, промива се с етанол и се суши под вакуум. Получава се бяло аморфно кристално вещество, което според резултатите от елементния анализ съответства на нитратната сол на амброксол: