Ламотрижин при лечение на епилепсия при възрастни - Медицина 2
Ламотрижин при лечение на епилепсия при възрастни
Т.Ю. Носкова, д-р, Изследователски център по неврология, Руската академия на медицинските науки
Епилепсията е на трето място по разпространение сред неврологичните заболявания, среща се с честота 0,5-1,5%. От една страна, това е хронично разстройство, често съпроводено освен с гърчове и от цял набор от нарушения (когнитивни, хормонални, психологически, психични), от друга страна, в повечето случаи е лечимо заболяване.
Според съвременните представи епилепсията е хетерогенна група от синдроми, които имат различни клинични, неврофизиологични, невроизобразителни характеристики и се различават по протичане и прогноза. Лечението на епилепсията се основава на рационална фармакотерапия, която е невъзможна без диагностициране на формата на заболяването. Настоящата класификация на епилепсията се основава на етиологията и естеството на епилептичната активност (фокална или генерализирана). Така че най-често невролозите, работещи с възрастни пациенти, се сблъскват с частична симптоматична или вероятно симптоматична (криптогенна) епилепсия, чийто дял е 60-70%. Тази форма се характеризира с парциални (прости парциални, комплексни парциални и вторично генерализирани припадъци). Делът на идиопатичната генерализирана епилепсия сред възрастното население достига 15%. Клиничното ядро на тази форма са генерализираните припадъци (конвулсивни припадъци, абсанси, миоклонус, миоклонично-астатични припадъци). В случаите, когато е невъзможно да се установи формата според наличните клинични и параклинични данни, се посочва некласифицирана епилепсия.
Тактиката за лечение на конкретен пациент зависи от много параметри, като форма на заболяването, възраст, пол, съпътстващи заболявания,необходимостта от едновременна употреба на други лекарства, наличието на новодиагностицирано заболяване или оценка на предишна антиепилептична терапия (неефективност или лоша поносимост), вероятната продължителност на лечението.
При почти всички форми на епилепсия (с изключение на епилептичните енцефалопатии) се приема първоначална монотерапия, като отговорът към нея е важен прогностичен фактор. Така 50% от пациентите преминават в ремисия на фона на първата монотерапия, а при 31% от тях пълна ремисия настъпва буквално след първата доза от лекарството. Ако първата е неуспешна, следва втора монотерапия и едва след това една или при необходимост две дуотерапии, а в някои случаи и комбинация от три лекарства. Въпреки това, до 30% от пациентите остават резистентни към лечението. Въз основа на гореизложеното е разбираема остротата на проблема с избора, пред който е изправен специалистът.
През последните 10-15 години в ежедневната клинична практика навлязоха редица нови антиепилептични лекарства. Един от първите в света и в България през 90-те години на миналия век е регистриран ламотрижин. И днес можем да кажем с увереност, че това лекарство е най-добре проученото и е натрупан огромен опит в употребата му в различни клинични ситуации.
Основният механизъм на действие на ламотрижин е свързан с блокирането на натриевите канали. Освен това са описани ефекти върху калциевите канали, GABAергичните и серотонинергичните компоненти. Вероятно сложният механизъм на действие определя широкия спектър на действие на ламотрижин при епилепсия и положителен ефект върху настроението, което се използва при лечението на биполярни разстройства. Широкият спектър на действие предполага възможността за употреба при всички форми на епилепсия. Lamotrigine се използва широков моно- и допълнителна терапия на парциални, генерализирани конвулсивни пристъпи, монотерапия на типични абсанси. Назначаването на лекарството изисква голямо внимание, когато се използва при пациенти с миоклонични припадъци. В литературата се описва влошаване и поява на отрицателен миоклонус под въздействието на ламотрижин при роландична епилепсия, болест на Unferricht-Lundborg и идиопатична генерализирана епилепсия.
Характеристики на фармакокинетиката и лекарствените взаимодействия на ламотрижин
Лекарството се абсорбира почти напълно от стомашно-чревния тракт, има линейна фармакокинетика, метаболизира се в черния дроб чрез глюкуронизация с помощта на ензима глюкуронил трансфераза (UGT1A4) без участието на системата на цитохром Р450. Ламотрижин не променя фармакокинетиката и кръвните концентрации на други антиконвулсанти и орални контрацептиви, но концентрацията на това лекарство в кръвта варира по различни начини по време на политерапията, което изисква коригиране на дневната доза. По този начин концентрацията на ламотрижин в кръвта се повишава от лекарства, инхибитори на глюкоронизацията (най-яркият пример е валпроат), а стимулантите - фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон - намаляват. Оралните контрацептиви също имат изразен стимулиращ ефект върху глюкоронизацията, така че е необходима корекция на дозата. Индукцията на метаболизма от оралните контрацептиви е доказана в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване и повишаването на концентрацията на ламотрижин настъпва още през първата седмица след спиране на оралните контрацептиви.
Ламотрижин при лечението на парциална епилепсия
Дълго време карбамазепин остава основното лекарство на избор за лечение на парциална епилепсия. Следователно въвеждането на нови лекарства в практиката се извършва чрез изучаване на тяхната ефективност ипоносимост в сравнение с карбамазепин, първоначално като допълнение и след това като монотерапия в рандомизирани контролирани проучвания, които демонстрират достатъчна ефикасност с добра поносимост. Подобни резултати са получени в хода на постмаркетингови проучвания.
Да, B.J. Steinhoff и др. Отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване (LAM-SAFE) сравнява ламотрижин с карбамазепин и валпроат като начална монотерапия при юноши и възрастни с фокална (частична) и генерализирана епилепсия. Авторите заключават, че ефикасността и поносимостта на ламотрижин съответстват на избраното лекарство от първа линия.
Ламотрижин при лечението на идиопатична генерализирана епилепсия
Идиопатичната генерализирана епилепсия се характеризира с относително добра чувствителност към антиконвулсанти. Избраното лекарство за тази форма традиционно се счита за валпроат, чиято ефективност при деца достига 90%. Но на фона на монотерапията с валпроат се появяват странични ефекти, като наддаване на тегло, загуба на коса, акне, увреждане на черния дроб, което често води до отнемане на лекарството. Поради това често е необходима алтернатива на тези лекарства. Според данни на ILAE от рандомизирани клинични проучвания, lamotrigine е ефективен дори при начална монотерапия при възрастни с генерализирани тонично-клонични гърчове (ниво на доказателства - C), при деца с абсанси (ниво на доказателства - C).
По време на двадесет години наблюдение R. Mohanraj и M.J. Brodie при възрастната популация на пациенти с генерализирана епилепсия показва по-висока ефикасност на валпроат в сравнение с ламотрижин, но по-лоша поносимост.
Според Coppola G. et al., ламотрижине ефективен като начална монотерапия при абсансна епилепсия при деца в 50% от случаите и води до нормализиране на междупристъпната електроенцефалографска картина при всички пациенти.
По този начин ламотрижинът губи валпроатите при идиопатична генерализирана епилепсия по отношение на ефективността, скоростта на настъпване на ремисия поради продължително титриране, но превъзхожда валпроатите по поносимост. Следователно ламотрижин може да се препоръча като алтернатива в избрани клинични ситуации и като допълнителна терапия.
Ефект на ламотрижин върху когнитивната функция
Когнитивното увреждане е остър проблем в епилептологията. Основните фактори, водещи до когнитивно увреждане, включват припадъци, особено генерализирани и парциални припадъци с нарушено съзнание, с тенденция към сериен и статусен курс, лекарствена резистентност и странични ефекти на антиепилептичните лекарства. Особено се подчертава отрицателният ефект на фенобарбитала. Поради много фактори понякога е трудно да се изолира непосредствената причина при конкретен пациент и да се идентифицира отрицателен ятрогенен ефект. Основните инструменти за оценка на състоянието на когнитивните функции са невропсихологично изследване, данни от ЕЕГ анализ (параметри на α-ритъма, спектрално и мощностно картографиране, оценка на междупристъпната епилептична активност), изследване на когнитивните предизвикани потенциали P300; Невроизобразителната диагностика на атрофичния процес на мозъка е от спомагателно значение.
При пациенти с идиопатична генерализирана епилепсия, нормализиращият ефект на ламотрижин върху спектъра на фоновата активност, дозозависимо намаляване на патологичната таламокортикална синхронизация и липсата на отрицателна количествена ЕЕГ-промени, което е в основата на умерен психостимулиращ ефект. Когнитивните ефекти на ламотрижин и топирамат, използвани като допълнителна терапия (карбамазепин или фенитоин са използвани като монотерапия) при парциална епилепсия, са сравнени в двойно-сляпо, рандомизирано проучване. Резултатите от него показват по-висока честота на когнитивните странични ефекти на фона на топирамат, чието преждевременно отменяне се изисква в 6% от случаите. Положителен когнитивен профил на ламотрижин също е демонстриран при здрави доброволци.
Анксиолитични и антидепресантни свойства на ламотрижин
Ламотрижин при лечението на епилепсия при жени
Ламотрижин има положителни характеристики, които го правят привлекателен за употреба при жени в детеродна възраст: липса на ефект върху нивото на половите хормони и оралните контрацептиви, минимизиране на козметичните ефекти, положителен ефект върху настроението, метаболитна неутралност, нисък тератогенен потенциал.
Употребата на антиепилептични лекарства по време на бременност е жизненоважна за повечето пациентки и е ключът към самата възможност за раждане. Но, за съжаление, тези лекарства имат потенциален тератогенен ефект и могат да повлияят и на интелектуалните способности на детето. Ясно е, че провеждането на рандомизирани клинични изпитвания на антиепилептични лекарства при бременни жени не е възможно по етични причини. Следователно поддържането на национални и транснационални регистри за бременност с фиксиране на възможните странични ефекти на антиконвулсантите е от съществено значение. Според Регистъра за бременност в Обединеното кралство, честотата на фетални аномалии на фона на приемаламотрижин е 3,2% (за сравнение: средната честота при антиконвулсанти като цяло е 4,2%, при политерапия - 6,0%, при валпроат - 6,2%, при жени с епилепсия, не приемащи антиепилептични лекарства - 3,5%). Показан е дозозависим ефект, т.е. с увеличаване на дозите на лекарството се увеличава честотата на аномалиите в развитието. По този начин рискът при приемане на ламотрижин в дози до 200 mg е 1,9%; над 200 mg / ден - води до увеличаване на честотата на аномалиите до 5,4%, приемане на валпроат в дневна доза над 1000 mg - до 9,1%. Следователно, за профилактика преди бременност е важно да се оптимизира терапията, като се използва, ако е възможно, едно лекарство в най-ниските ефективни дози.
Също така е важно да се имат предвид колебанията в кръвните нива на ламотрижин по време на бременност и след раждане. Намаляването на концентрацията на ламотрижин в кръвта по време на бременност се наблюдава главно поради две причини: поради увеличаване на телесното тегло и увеличаване на клирънса под въздействието на естрогени поради активиране на глюкуронирането. Клирънсът на ламотрижин се различава значително в различните триместри на бременността, достигайки максимум до 32-та седмица и може да се увеличи с повече от 3 пъти в сравнение с първоначалната стойност преди бременността. Това обстоятелство може да доведе до влошаване на хода на заболяването. След раждането, поради обратното развитие на горните процеси, се създават физиологични условия за появата на признаци на интоксикация. Ето защо, когато планирате бременност при жени, приемащи ламотрижин, е препоръчително да се определи нивото на лекарството в кръвта и да се наблюдава по време на бременност и след раждането.
Има предварителни доказателства, че кърменето по време на приема на ламотрижин е относително безопасно. Въпреки че концентрацията на ламотрижин в кърматадоста висока (според различни източници, 10-60% от плазмената концентрация при майката), не се наблюдават странични ефекти при кърмачета.
В допълнение към запазването на репродуктивната функция, за жените е важно лекарствата да не засягат други органи и системи. И така, днес в света се обръща голямо внимание на проблема с метаболитния синдром - важен рисков фактор за развитието на мозъчно-съдови и сърдечно-съдови усложнения. Изследването на жени с епилепсия на възраст 18-45 години показва повишаване на честотата на метаболитен синдром при приемане на валпроат, докато тази патология не е регистрирана при приемане на ламотрижин и топирамат. В тази връзка тези лекарства са предпочитани при пациенти с повишено телесно тегло, нарушен глюкозен и липиден метаболизъм и артериална хипертония.
Ламотрижин при лечение на епилепсия при възрастни хора
R. Gilad и др. сравняват карбамазепин и ламотрижин при пациенти с постинсултна епилепсия. Оказа се, че поносимостта на ламотрижин е статистически значимо по-добра; поради лоша поносимост карбамазепин е преустановен при 31%, ламотрижин при 3%.
През 2007 г. са представени резултатите от двойно-сляпо контролирано проучване, сравняващо ефикасността на карбамазепин с удължено освобождаване и ламотрижин при пациенти на възраст над 65 години. Резултатите показват сравнима ефикасност на двете лекарства, с тенденция към по-висок процент на пълна ремисия с карбамазепин и по-добра поносимост на ламотрижин.
По този начин ламотрижин е добре проучено, ефективно, добре поносимо широкоспектърно лекарство, както в моно-, така и в допълнителна терапия, с положителен ефект върху когнитивната функция и настроението.
"Български медицински вестник", том 15, бр.24, 2007 г