Лечение на болкови синдроми с антидепресанта венлафаксин
А.Б. Данилов, О.К. Раимкулова
За лечение на болкови синдроми се използват антидепресанти, които включват предимно трицикличния антидепресант амитриптилин. За съжаление, употребата му при болкови синдроми е ограничена поради странични ефекти. В тази връзка вниманието на специалистите беше привлечено от лекарства от ново поколение, по-специално венлафаксин, който има по-благоприятен профил на безопасност. Този преглед обобщава клиничните и патофизиологични данни относно употребата на това лекарство при различни болкови синдроми.
Употреба на антидепресанти при хронична болка
Голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство често са придружени от синдроми на хронична болка. Примери за такива синдроми са болки в гърба, главоболие, стомашно-чревни болки и болки в ставите. В допълнение, редица болкови синдроми, които не са свързани с депресивни и тревожни разстройства (диабетна и постхерпетична невралгия, ракова болка, фибромиалгия), представляват големи трудности при лечението.
Връзката между голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство с болка и неболкови соматични симптоми е отбелязана от клиницистите отдавна.В едно международно проучване е показано, че при първоначалния преглед 69% от пациентите с голямо депресивно разстройство са имали само соматични оплаквания и не са имали никакви психопатологични симптоми [37]. В друго проучване беше доказано, че увеличаването на броя на физическите симптоми увеличава вероятността пациентът да има депресивно или тревожно разстройство [14, 15, 17].
Точната причинно-следствена връзка между хроничната болка и депресията оставанеизвестен, но се излагат следните хипотези: депресията предшества развитието на хронична болка; депресията е резултат от хронична болка; епизоди на депресия, възникващи преди появата на хронична болка, предразполагат към развитие на депресивни епизоди след появата на хронична болка; психологически фактори като неадаптивни стратегии за справяне допринасят за взаимодействието между депресия и хронична болка; депресията и болката имат подобни характеристики, но са различни разстройства [6].
Многобройни проучвания показват, че антидепресантите с двойно действие (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина - SSRIs и норепинефрин), използвани за лечение на депресия, могат също да бъдат ефективни при лечението на хронична болка [2, 4, 5, 21, 22, 32, 40, 43]. Лекарства с двойно действие, като трициклични антидепресанти (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация от антидепресанти със серотонинергични и норадренергични ефекти, са показали по-голяма ефикасност на лечението в сравнение с антидепресанти, действащи предимно върху една невротрансмитерна система [35, 39].
Така флуоксетин (поради преобладаващо повишаване на серотонина) и дезипрамин (поради преобладаващо повишаване на норадреналина) предизвикват по-бърз и по-добър терапевтичен ефект от монотерапията с дезипрамин [31]. В друго проучване [46] е показано, че кломипрамин (антидепресант с двойно действие) предизвиква ремисия на депресията в 57-60% от случаите в сравнение с група пациенти, приемали моноаминергични антидепресанти - циталопрам или пароксетин (ремисия само при 22-28% от пациентите). Мета-анализ на 25 двойно-слепи проучвания установи по-висока ефикасност на двойно-слепите антидепресантидействия (кломипрамин и амитриптилин) в сравнение с моноаминергични трициклични антидепресанти (имипрамин, дезипрамин) и селективни серотонинови инхибитори (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам) [3].
Анализ на 8 клинични проучвания, изследващи ефикасността на венлафаксин в сравнение със селективни инхибитори на серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин), установи, че степента на ремисия след приема на лекарствата е значително по-висока в групата пациенти, лекувани с венлафаксин (45%) в сравнение с тези, които са получавали селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (35%) или плацебо (25%) [44].
Двойният ефект върху серотонина и норепинефрина води до по-изразен ефект при лечението на хронична болка [25, 37, 47]. И серотонинът, и норепинефринът участват в контрола на болката чрез низходящи пътища на болка [47]. Това обяснява защо повечето изследователи намират ползата от антидепресантите с двойно действие за лечение на хронична болка. Точният механизъм на действие, чрез който антидепресантите предизвикват аналгетичен ефект, остава неизвестен. Въпреки това, антидепресантите с двоен механизъм на действие имат по-дълъг аналгетичен ефект от антидепресантите, които действат само върху една от аминергичните системи.
Лечение с венлафаксин
Употребата на трициклични антидепресанти при болкови синдроми е ограничена поради множество странични ефекти, като седация, когнитивно увреждане, ортостатична хипотония, сърдечни аритмии, сухота в устата, запек, което се свързва с афинитета на трицикличните антидепресанти към мускаринови, холинергични, хистаминови и a1-адренергични рецептори.
Лекарството венлафаксин, като трицикличенантидепресанти, инхибира обратното захващане на серотонин и норепинефрин, но има по-благоприятен профил на безопасност, тъй като няма афинитет към мускариновите, холинергичните, хистаминовите и a1-адренергичните рецептори. Венлафаксин е демонстрирал своята ефикасност и безопасност при няколко животински модела [18, 24, 36, 45], здрави доброволци и пациенти с различни болкови синдроми.
В проучване на E. Lang и сътр. [19], употребата на венлафаксин води до намаляване на проявите на хипералгезия, причинена от хирургична компресия на седалищния нерв. Ефектът е установен както при профилактично приложение на венлафаксин (преди операция), така и при използване на венлафаксин след операция, т.е. след развитие на невропатично увреждане [19]. В друго проучване [23] единична доза венлафаксин няма ефект при здрави плъхове, докато повишаване на прага на болката е отбелязано при модели с хронична компресия на седалищния нерв. При проучвания с многократни дози е доказано, че венлафаксин е ефективен при здрави плъхове и плъхове с хронична компресия на седалищния нерв. Тези ефекти се инхибират от α-метил-р-тирозин (инхибитор на синтеза на норепинефрин) и парахлорофенилаланин (инхибитор на синтеза на серотонин), но не и от налоксон (опиоиден антагонист), което показва специфичен механизъм на действие на венлафаксин, който не е свързан с опиоидни невротрансмитерни системи.
В проучване върху плъхове с индуцирана от винкристин невропатия беше оценен интегративен супраспинален болков отговор - вокализация в отговор на натиск на лапата и ноцицептивен евокиран рефлекс на гръбначните С-влакна [24]. Резултатите показват, че венлафаксин индуцира зависимо от дозата повишаване на прага на вокализация по време на теста за натиск на лапата и умерено нодозозависимо потискане на рефлекса, предизвикан от С-влакна. Следователно, както супраспиналните, така и спиналните механизми могат да бъдат включени в антихипералгетичния ефект на венлафаксин. При модели на плъхове с едностранна мононевропатия [45] е доказано, че венлафаксин в комбинация с трамадол повишава прага на болка в сравнение с венлафаксин самостоятелно, трамадол самостоятелно или плацебо. Тези факти може да показват, че венлафаксин може да засили антиноцицептивните ефекти на опиоидите.
В друг модел за изследване на ефектите на венлафаксин [36] е демонстриран дозозависим антиноцицептивен ефект при мишки след интраперитонеално приложение на лекарството. Индиректният рецепторен анализ показва, че венлафаксин повлиява подтиповете k-опиоидни и o-опиоидни рецептори, както и a2-адренергичните рецептори. Това проучване показва възможно участие на опиоидни системи с венлафаксин.
Аналгетичният ефект на венлафаксин при хора е изследван в група от 16 здрави доброволци в рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване [10]. При пациенти, лекувани с венлафаксин, има значително повишаване на прага на болка след еднократна електрическа стимулация. По време на студения тест и теста за притискане на болката не са получени значителни промени в праговете на болка.
Проведени са също многобройни проучвания за ефикасността на венлафаксин при пациенти със синдроми на хронична болка. Освен това е проведено едногодишно отворено проучване за изследване на ефикасността и безопасността на венлафаксин при 197 пациенти, диагностицирани с голямо депресивно разстройство със или без болка [6]. Лечението с трициклични антидепресанти, както и SSRIs, е неуспешно при тези пациенти.Тежестта на депресията беше оценена с помощта на скалата на Хамилтън, а интензитетът на болката беше оценен с помощта на визуалната аналогова скала (VAS). Пациентите са приемали удължена форма на лекарството - венлафаксин-XR. Дозата на венлафаксин-XR се титрира на всеки 3 дни със средна доза от 225 mg веднъж дневно. Използването на допълнителни антидепресанти и опиатно-опиоидни аналгетици не е разрешено, но е разрешено използването на инхибитори на циклооксигеназа-2 за краткотрайно облекчаване на болката. Пациентите в групата на депресия + болка са имали следните видове болка: болка в гърба, следоперативна болка в тазобедрената става, остеоартрит, фибромиалгия, комплексен регионален болков синдром, регионална миофасциална болка, синдром на карпалния тунел, мигрена и болка, свързана с полиневропатия. След употребата на венлафаксин се наблюдава значително намаляване на броя на точките по скалата за депресия на Хамилтън както при пациенти с депресия, така и в групата пациенти "депресия + болка". В допълнение, пациентите в групата "депресия + болка" показват значително намаляване на нивото на болка според VAS. 11 пациенти са били изключени от проучването поради странични ефекти като гадене, тревожност, възбуда, сексуална дисфункция.
Ретроспективен анализ на 5 двойно-слепи, плацебо-рандомизирани проучвания за оценка на ефекта на венлафаксин върху различни симптоми, включително болка, е извършен при пациенти с генерализирано тревожно разстройство без депресия [26]. Употребата на венлафаксин с удължено освобождаване води до значително по-голямо намаляване на симптомите на болка при пациенти с генерализирано тревожно разстройство след 8 седмици и след 6 месеца лечение в сравнение с плацебо.
Невропатичната болка е свързана с увреждане на централната нервна система (постинсултна, фантомна).болка, тригеминална невралгия) и на периферно ниво (диабетна полиневропатия, постхерпетична невралгия). За разлика от ноцицептивната болка, невропатичната болка се повлиява слабо от аналгетици (включително опиоиди) и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Лекарствата от първа линия за повечето синдроми на невропатична болка са трицикличните антидепресанти (с изключение на тригеминалната невралгия, при която лекарството от първа линия е карбамазепин). За съжаление, честите странични ефекти ограничават широкото използване на трицикличните антидепресанти.
Ефикасността на венлафаксин е изследвана при болкова форма на диабетна невропатия [7, 11, 18, 39], полиневропатия [38] и невропатична болка, дължаща се на рак на гърдата [42].
Проучването на венлафаксин за болезнена диабетна невропатия рандомизира 244 пациенти без депресия, които са получавали венлафаксин-XR в доза от 75 mg/ден (81 пациенти), (82 пациенти) или плацебо (81 пациенти) за период до 6 седмици [18]. Пациентите, включени в проучването, са изпитвали ежедневна болка с умерена или тежка интензивност (измерена чрез VAS) поне 3 месеца преди проучването. Пациентите, лекувани с венлафаксин-XR в доза, показват значително по-голямо намаляване на интензивността на болката с 3-6 седмици лечение в сравнение с плацебо и с 5-6 седмици лечение в сравнение с пациентите, получавали 75 mg / ден. Най-изразеното подобрение е отбелязано в рамките на една седмица от лечението. Този факт показва, че е необходим курс на лечение за адекватна оценка на аналгетичната ефикасност на венлафаксин.
Най-честата нежелана реакция в това проучване е гаденето, което се наблюдава при 5% от пациентите в групата на плацебо и 22% в групата на плацебо.приемащи венлафаксин 75 mg и при 10% от пациентите, приемащи венлафаксин. Степента на оттегляне поради странични ефекти е съответно 4%, 7% и 10% в групата на плацебо, лекувана със 75 mg и венлафаксин.
Рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, тройно кръстосано проучване оценява ефикасността на венлафаксин, имипрамин и плацебо при пациенти с болезнена полиневропатия, продължаваща поне 6 месеца [38]. Дозата на венлафаксин е титрирана до 112,5 mg два пъти дневно, а на имипрамин до 75 mg два пъти дневно. Ефикасността е оценена след 4 седмици лечение. Пациентите, получавали венлафаксин, показват значително подобрение в сравнение с плацебо (R Голубев V.L., Меркулова D.M., Орлова O.R., Данилов A.B., Катедра по нервни болести, FPPOV MMA на името на I.M. Sechenov