Лечение на херпетична инфекция

Лечение на човешки херпесвирусни инфекции.

Zovirax, първото лекарство на ацикловир.

Специфични антивирусни средства

Първото специфично антихерпетично лекарство бешеацикловир, за което компанията разработчик Glaxo Smith Kline получи Нобелова награда. Според химичната структура ацикловирът е ацикличен аналог на деоксигуанозин, естествен компонент на ДНК, където структурата на захарния пръстен е заменена с ациклична странична верига. В резултат на тази модификация вирусната ДНК полимераза възприема лекарствената молекула като субстрат за синтеза на вирусна ДНК.

ацикловир
Тъй като е аналог на деоксигуанозина, ацикловирът трябва да претърпи фосфорилиране, за да придобие биологична активност. Всъщност фосфорилирането протича на три етапа с последователно образуване на ацикловирмоно-, ди- и трифосфат. В същото време ключът е първият етап на фосфорилиране, извършван от вирусния ензимтимидин киназа, като този процес се случва само в заразени клетки, което осигурява висока степен на селективност на действието на ацикловир и ниска токсичност на лекарството. В резултат на грешка във вирусната ДНК полимераза, ацикловир трифосфатът се интегрира в полинуклеотидната верига на херпетичната ДНК и прекъсва по-нататъшния синтез на молекулата, като по този начин блокира възпроизвеждането на вируса. Безспорните предимства на ацикловир са неговата висока селективност и ниска токсичност, а недостатъците са различната ефективност при различни херпесни инфекции, ефектът само върху репликиращия се вирус и възможността за развитие на резистентност към лекарството. Рискът от развитие на резистентност към ацикловир е право пропорционален на продължителността на приема на лекарството и е особено честопри имунокомпрометирани пациенти,което оправдава необходимостта отранно свързване на имунотерапията, което може да намали необходимия период на употреба на антивирусното средство. Както бе споменато по-горе, чувствителността на различните херпесни вируси към ацикловир се различава значително. В низходящ ред на чувствителност те могат да бъдат подредени както следва: HHV-1, HHV-2, HHV-3>gt; HHV-4, HHV-5 > HHV-6, HHV-7. По този начин ацикловирът е най-ефективен при инфекции, причинени от вируси на херпес симплекс тип 1 и 2, както и от вируса на варицела-зостер, и най-малко ефективен при патологията на етиологията на HHV-6 и HHV-7.

Досега са разработени три стратегии за лечение с ацикловир :

1. Епизодична терапия, при която лекарството се използва per os в доза от 200-400 mg 5 пъти дневно (при рецидиви на орофациален и генитален херпес) или 800 mg 5 пъти дневно в продължение на 5-10 дни (при епизоди на херпес зостер);

2.Дългосрочна супресивна терапия (от 6 месеца до 1 година и повече) с лекарството в доза от 400 mg 2 пъти дневно или 200 mg 4 пъти дневно per os с чести рецидиви на локализиран лигавичен херпес (6 или повече за 1 година), дисеминиран кожен херпес, с редки, но тежки рецидиви, както и с вторични промени в ps yche, свързано с фобия от друго обостряне (например с така наречения менструален генитален херпес);

3. Интравенозна терапия с ацикловир в доза 5-10 mg/kg на всеки 8 часа в продължение на 7-14 дни (за възрастни), която се използва при тежки органни увреждания, причинени от HHV-1, HHV-2 и HHV-3 (вирусен енцефалит, пневмонит, хориоретинит, хепатит и др.); за новородени с генерализирана HHV-2 инфекция, лекарството се прилага в доза от 10 mg / kg 3 пъти дневно в продължение на 10-14 дни и за деца на възраст 3 месеца и по-големи. до 12 години - на доза250 mg / m 2 на всеки 8 часа.

Валацикловир (валтрекс, валавир, валтровир) е валиновият естер на ацикловир

херпетична
.

Това е така нареченото пролекарство, което се превръща в активното вещество ацикловир под въздействието на чревния и чернодробния ензим валацикловир хидроксилаза. Благодарение на модификацията на молекулата се постига увеличение на бионаличността на лекарството, което е 3-5 пъти по-високо от това на ацикловир и възлиза на 54-70%. Поради това валацикловир може да се използва по-рядко (2-3 пъти на ден), което прави терапията по-удобна за пациента. Лекарството обикновено се понася добре, страничните ефекти са доста редки.

Фамцикловир (Famvir) по своята химическа природа е пенцикловир диацетат и принадлежи към групата на ацикличните гуанозинови аналози. Той се абсорбира добре в тънките черва и вече в чревната стена бързо се превръща в активното съединение - пенцикловир (бионаличността е около 77%). Полуживотът е същият като този на ацикловир (2,5 часа). Механизмът на действие на фамцикловир също е подобен на този на ацикловир и се състои във фосфорилиране до пенцикловир трифосфат с участието на вирусна тимидин киназа и клетъчни ензими, включване в полинуклеотидната верига на вирусната ДНК и блокиране на по-нататъшното удължаване на молекулата. Разликите са в по-изразенаселективност по отношение на заразените клетки (тропизмът на тимидин киназата на вируса е 100 пъти по-висок за пенцикловир, отколкото за ацикловир) и в по-дълъг период на вътреклетъчен полуживот (7-20 часа в сравнение с 0,7-1 час за ацикловир). Следователно ефективността на терапията е по-малко зависима от концентрацията на лекарството в кръвния серум, отколкото в случай на лечение с ацикловир.

Лекарството е ефективно при лечение на инфекции, причинени от HHV-1, HHV-2, HHV-3, вирус на Epstein-Barr, цитомегаловирус и вирусхепатит В. Важно е да се отбележи, че фамцикловир в някои случаи може да се използва в случай на резистентност към ацикловир. При оролабиален и генитален херпес се използва фамцикловир (Famvir) в доза от 250 mg 3 пъти дневно перорално в продължение на 7 дни, при херпес зостер - 250-500 mg 3 пъти дневно в продължение на 7-14 дни.

Ганцикловир (цимевен) е синтетичен нуклеозиден аналог на гуанозин. Механизмът на действие е подобен на този на ацикловир, но не изисква активно участие на вирусна тимидин киназа. Поради това лекарството се използва главно за тези херпесни инфекции, при които ацикловирът не е достатъчно ефективен (HHV-4, HHV-5, HHV-6, HHV-7). Значителен недостатък на лекарството е неговата относително високатоксичност, така че ганцикловир трябва да се предписва стриктно според показанията - при реактивирани форми на тези инфекции, които водят до тежко увреждане на органите. По правило лечението с ганцикловир се провежда на два етапа - въвеждаща и поддържаща терапия. През първия етап лекарството се предписва интравенозно в размер на 5-7,5 mg / kg телесно тегло на всеки 12 часа в продължение на 14-21 дни. Поддържащата терапия се състои в предписване на лекарството в доза от 5 mg / kg на всеки 24 часа дневно или 6 mg / kg на всеки 24 часа 5 дни в седмицата в продължение на 3 месеца. В някои случаи е допустимо провеждането на поддържащ курс на терапия с перорална форма на ганцикловир - 1 g на всеки 8 часа 3 месеца.

Валганцикловир е валиновият естер на ганцикловир, пролекарство, което се превръща в ганцикловир след чревна абсорбция. Имапо-висока бионаличност от ганцикловир.

Фоскарнет (фоскавир) е инхибитор на вирусна ДНК полимераза и в по-малка степен на РНК полимераза. В този случай лекарството се свързва с пирофосфат ичастично инхибира нуклеозид трифосфата, който медиира терапевтичния ефект. Ефективен срещу HHV-1, HHV-5, HHV-6, HHV-7, но относително високататоксичност донякъде ограничава широкото използване на това лекарство (то се счита за лекарство от втора линия). Лекарството се прилага интравенозно бавно в доза от 60 mg / kg 3 пъти дневно в продължение на 10-14 дни, главно при тежки органни увреждания, причинени от тези херпесни вируси (Таблица 1).

Сега има нови специфични антивирусни лекарства катобривудин, във връзка с които е необходимо допълнително изясняване на тяхната ефективност и безопасност.

Необходимо е също така да се уточнят още 2 основни положения относно лечението със специфични антивирусни лекарства:

Първо, при пациентис имунодефицити, дозите на антивирусните средства трябва да се удвоят, тъй като такива хора имат нарушен имунен надзор, което води до увеличаване на вирусния товар и често се наблюдава резистентност на вируса към препоръчаните лекарства (като правило това е резултат от предишна нерационална антивирусна терапия).

Второ, при пациенти в напреднала възраст дозите на антивирусните лекарства трябва да се коригират според креатининовия клирънс, т.е. необходимо е да се вземе предвидотделителната функция на бъбреците. Смята се, че при креатининов клирънс от 25 до 50 ml / min обичайната доза от лекарството се показва на всеки 12 часа, с клирънс от 10 до 25 ml / min - обичайната доза на всеки 24 часа и с клирънс до 10 ml / min - половината от обичайната доза на всеки 24 часа веднага след диализата.

Трябва също така да се изясни, че прималки деца е по-добре да се изчисли дозата на антивирусното лекарство не на kg телесно тегло, ана единица площ от повърхността на кожата.

Таблица 1. Лекарства, използвани при невротропни херпесвирусни инфекции