Лечение на заболявания на опорно-двигателния апарат (от диклофенак до флупиртин)
Е. Ушкалова, професор в катедрата по обща и клинична фармакология, PFUR
Патологията на опорно-двигателния апарат заема едно от водещите места в структурата на заболеваемостта сред населението на повечето европейски страни. Хроничната болка (основният симптомокомплекс на ревматични заболявания) се среща при повече от 1/3 от населението; всеки 7-ми пациент, който посещава поликлиника, се оплаква от болки в опорно-двигателния апарат [1] В САЩ броят на посещенията при лекар за болки в гърба е на 2-ро място (след заболявания на горните дихателни пътища). Болката в гърба е най-честата причина за увреждане, като е 3-тата водеща причина за увреждане на възраст над 45 години след сърдечно-съдовите заболявания и артрита [10].
В България около 10% от населението страда от ревматични заболявания, като ежегодно се наблюдава увеличение на честотата на тази патология. От 1990 г. до 2000 г. броят на регистрираните пациенти със заболявания на опорно-двигателния апарат се е увеличил от 8,6 на 12,7 милиона души, относителното разпространение на тези заболявания се е увеличило с 50% (от 5820 на 8600 на 100 хиляди население).
Общите разходи за лечение на заболявания на опорно-двигателния апарат в Съединените щати са се увеличили от 1988 г. до 1995 г. със 70,6%, възлизайки на 82,4 милиарда долара през 1995 г. [8]. Голям дял в разходите за лечение заемат разходите за лекарства и разходите, свързани с овладяването на техните странични ефекти и усложнения. Тъй като целта на терапията за заболявания на опорно-двигателния апарат е преди всичко да облекчи болката и да намали възпалението, нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са лекарства от първа линия. Според анализа на E. Yelin и L. Wanke 75% от разходите за лекарства при пациенти с ревматоиден артрит се отчитат от НСПВС, докато ценаталекарствата представляват 25% от всички преки разходи за терапия [13].
В момента на фармацевтичния пазар има около 30 НСПВС, които се различават по фармакокинетични свойства и поносимост. Последното до голяма степен определя финансовите разходи, свързани с противовъзпалителната терапия. И така, в САЩ, според фармакоепидемиологични проучвания, НСПВС гастропатията е най-честата сред сериозните странични ефекти на лекарствата; 107 000 приема в болница и 16 500 смъртни случая са причинени годишно от НСПВС. Разходите за лечение на НСПВС-гастропатия струват на Съединените щати повече от 4 милиарда долара годишно. Икономическата стойност на избора на най-малко токсичните НСПВС е доказана в редица проучвания. Така в Обединеното кралство се изчислява, че чрез намаляване на броя на предписаните НСПВС с 25%, намаляване на средната им доза с 10% и избор на най-малко токсичните лекарства, можете да спестите 86 милиона британски лири стерлинги годишно, както и да намалите броя на сериозните нежелани реакции (от 500 на 189) и стомашно-чревните усложнения (от 315 на 127), без да компрометирате качеството на живот пациенти [2].
По този начин не само клиничните резултати, но и икономическите разходи за лечение на заболявания на опорно-двигателния апарат до голяма степен зависят от правилния избор на НСПВС.
Диклофенак е един от най-безопасните НСПВС. Мета-анализ, който оценява ролята на различни НСПВС в етиологията на сериозни стомашно-чревни усложнения, показва, че той е на второ място след ниските (аналгетични) дози ибупрофен по безопасност [4]. Друг мета-анализ потвърди, че ниските дози диклофенак не са свързани с повишен риск от диспепсия [7], а проучването CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) показва, че при продължително (повече от 6 месеца)употребата има тенденция към по-ниска честота на улцеративни усложнения, отколкото при използване на селективния COX-2 инхибитор целекоксиб [5]. Освен това, когато се използва диклофенак (за разлика от COX-2 инхибиторите), не се наблюдава повишен риск от сериозни сърдечно-съдови усложнения и сърдечно-съдова смъртност.
Безопасността, потвърдена от повече от 30 години опит в употребата на диклофенак в медицинската практика, ни позволява да го считаме за лекарство на избор не само при пациенти на млада и средна възраст, но и при пациенти в напреднала възраст. Според някои експерти [5] твърдението за по-голямата стомашно-чревна безопасност на коксибите от традиционните НСПВС се оказа несъстоятелно. И като се има предвид кардиотоксичността на инхибиторите на COX-2, рискът от развитие на сериозни нежелани реакции при употребата им при пациенти в напреднала възраст може да бъде значително по-висок, отколкото при употребата на диклофенак.
Наред с доста висока безопасност, диклофенак има мощна противовъзпалителна активност, което му осигурява най-доброто съотношение на ефикасност и безопасност сред всички НСПВС. Очевидно това се дължи на оптималното съотношение на COX-1- и COX-2-блокиращата активност на лекарството.
Благоприятното съотношение на ефикасност и безопасност осигури на диклофенак репутацията на "златен стандарт" на НСПВС, с който се сравняват новите лекарства. В широката медицинска практика той заема водеща позиция по отношение на честотата на предписване при различни заболявания на опорно-двигателния апарат.
Диклофенак също има силен аналгетичен ефект, сравним с този на опиоидите и се дължи не само на нарушение на синтеза на простагландини в периферните тъкани, но и на блокирането на предаването на болкови импулси от централната нервна система. Без да оказва потискащо действие върху дихателния център и без да предизвиква дрнежеланите ефекти на опиоидите, диклофенак е добре комбиниран с последния и позволява да се намалят дозите им, а оттам и токсичността. "Морфин-съхраняващият" ефект на диклофенак позволява да се използва при силна болка в комбинация с опиоидни аналгетици; докато консумацията на последния се намалява с 20-60%.
Показания за употребата на диклофенак в ревматологията са възпалителни заболявания на ставите (ревматоиден артрит, ревматизъм, анкилозиращ спондилит, хроничен подагрозен артрит), дегенеративни заболявания (деформиращ остеоартрит, остеохондроза), лумбаго, миалгия, заболявания на извънставните тъкани (теносиновит, бурсит, ревматични лезии на меките тъкани). Намира приложение и за лечение на болки в гърба, включително в комбинация с лекарства, които премахват мускулния спазъм.
Ефективността на диклофенак при всички горепосочени показания е установена в многобройни клинични проучвания и също така потвърдена от резултатите от широкото му и дългосрочно използване в медицинската практика.
Предимствата на диклофенак включват разнообразието от лекарствени форми, чиято употреба позволява да се постигне изчезване или значително намаляване на болката при повечето пациенти с възпалителни и дегенеративни заболявания на опорно-двигателния апарат. По-специално, доказано е, че инжекционната форма на диклофенак по отношение на ефикасност, безопасност и скорост на настъпване на аналгетичния ефект при облекчаване на болковия синдром превъзхожда метамизол натрий (аналгин), широко използван в системата за линейки, чиято употреба е ограничена или забранена в 40 страни от съображения за безопасност.
На българския фармацевтичен пазар се предлагат препарати с диклофенак (в широк диапазон на цените) 94 бр.производители. Diclonate P (Pliva, Хърватия) е генеричен продукт с високо европейско качество. Филиал на същия производител е разработил друго иновативно лекарство, което също е предназначено за употреба при заболявания на опорно-двигателния апарат -катадолон (флупиртин).
Флупиртин е първият представител на нов клас лекарства, наречени SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener – селективни активатори на невронни калиеви канали). Това е лекарство с централен механизъм на действие, но за разлика от опиоидните аналгетици не предизвиква зависимост и пристрастяване. Освен това има мускулни релаксиращи и невропротективни свойства.
Аналгетичният ефект на флупиртин се дължи главно на индиректния му антагонизъм с NMDA - (N-метил-D-аспартат) рецепторите. В терапевтични дози лекарството насърчава отварянето на потенциално независими калиеви канали, което води до стабилизиране на мембранния потенциал на нервната клетка. Това причинява инхибиране на активността на NMDA рецепторите и в резултат на това блокиране на невроналните калциеви йонни канали, намаляване на вътреклетъчния ток на калциеви йони и инхибиране на невронното възбуждане в отговор на ноцицептивни стимули. В резултат на това се нарушава образуването на ноцицептивна сенсибилизация (чувствителност към болка) и феноменът на "навиване" - увеличаване на невронния отговор на повтарящи се болкови стимули. Това от своя страна предотвратява увеличаването на болката и прехода й в хронична форма, а при вече съществуващия синдром на хронична болка спомага за намаляването му. Поради влиянието си върху низходящата норадренергична система, флупиртин променя и усещането за болка.
Мускулният релаксиращ ефект на лекарството е свързан с блокиране на предаването на възбуждане към моторните неврони имеждинни неврони, което премахва мускулното напрежение. Този ефект на флупиртин е важен за пациенти с хронични заболявания, придружени от болезнени мускулни спазми, включително мускулно-скелетна болка във врата и гърба, артропатия, тензионно главоболие, фибромиалгия.
Аналгетичните, мускулните релаксиращи и невропротективните свойства на флупиртин са изследвани в експериментални и клинични проучвания. Установено е, че лекарството в доза от 100 до 200 mg перорално 3-4 пъти дневно (максимална дневна доза - 600 mg) превъзхожда плацебо при умерена болка от различен произход [3]. При болка, причинена от хирургични и стоматологични интервенции, травма и абдоминален спазъм, както и главоболие, включително мигрена, флупиртинът е поне толкова ефективен, колкото опиоидните аналгетици - кодеин, дихидрокодеин и пентазоцин, НСПВС супрофен, диклофенак и кетопрофен, както и аналгетиците - дипирон (аналгин) и парацет амола. В краткосрочни проучвания той показва същата ефикасност като пентазоцин при мускулни болки и невралгии, болки, свързани с дисменорея, ревматизъм на меките тъкани и злокачествени неоплазми.
Голямо отворено многоцентрово (290 центъра) проучване фаза IV, проведено в Германия, потвърди ефикасността и безопасността на флупиртин при пациенти в напреднала възраст с хронична болка, дължаща се на остеопороза, включително болка в рамото, кръста, шията [9]. В проучване, изследващо ефикасността на флупиртин при пациенти (на възраст от 30 до 60 години) с болка в долната част на гърба, са получени подобни резултати [11]. Флупиртин, значително превъзхождащ по ефикасност плацебо (p 3 месеца
Други нежелани реакции се развиват много по-рядко, включително замаяност, сухота в устата, киселини, гадене, повръщане, запек или диария, метеоризъм и коремна болка [9].
По този начин флупиртинът е ефективен и добре поносим аналгетик с мускулни релаксиращи свойства, предоставящ нови възможности за лечение на заболявания на опорно-двигателния апарат. Широкото му въвеждане в медицинската практика може да доведе до значително намаляване на потреблението на НСПВС и опиоидни аналгетици и да подобри безопасността на терапията.