медицинско приложение
Систематично (IUPAC) име:
Търговски наименования:
Клинични данни:
Начини на приложение: перорално, интравенозно, ректално
Фармакокинетични данни:
медицинско приложение
Основните ефекти на теофилин включват:
Основната терапевтична употреба на теофилин е насочена към:
Приложение в изследванията
В клинично проучване, докладвано през 2008 г., теофилинът е полезен за подобряване на обонянието при аносмични субекти.
Странични ефекти
Употребата на теофилин се усложнява от взаимодействията му с различни лекарства, главно циметидин и фенитоин, и от факта, че има ограничен терапевтичен индекс, така че употребата му трябва да бъде придружена от директни измервания на серумните нива на теофилин, за да се избегне токсичност. Може също да причини гадене, диария, повишен сърдечен ритъм, неравномерен сърдечен ритъм и стимулация на ЦНС (главоболие, безсъние, раздразнителност, замаяност и замаяност). В някои случаи на токсичност могат да се появят пароксизми, изискващи спешна неврологична помощ. Неговата токсичност се повишава от еритромицин, циметидин и флуорохинолони като ципрофлоксацин. Може да достигне токсични нива, когато се приема с мазни храни, ефект, известен като дъмпинг на дозата. Токсичността на теофилина може да бъде лечима с бета-блокери. Освен пароксизмите основно усложнение е и тахиаритмията. 2)
Механизми на действие
Подобно на други метилирани ксантинови производни, теофилинът е:
Теофилинът инхибира TGF-бета-медиираното превръщане на белодробни фибробласти в миофибробласти при ХОББ и астма чрез пътя на cAMP-протеин киназа А и потиска COL1иРНК, която кодира протеин колаген. 4) Установено е, че теофилинът може да обърне клиничните наблюдения на нечувствителност към стероиди при пациенти с ХОББ и астма, които са заклети пушачи (състояние, водещо до оксидативен стрес) чрез отделен механизъм. Теофилин in vitro може да възстанови намалената активност на хистон деацеталазата, причинена от оксидативен стрес (т.е. при пушачи), връщайки чувствителността към стероиди до нормални нива. Освен това теофилинът директно активира хистон деацетилаза-2. (Кортикостероидите спират възпалителния отговор, като блокират експресията на възпалителни медиатори чрез хистон деацетилиране, механизъм, медииран от хистон деацетилаза-2 (HDAC2). Веднага след деацетилирането, ДНК се пренарежда така, че промоторните региони на възпалителните гени да не са достъпни за свързване от транскрипционни фактори като NF-κB, които предизвикват възпалителна активност. че пушенето на цигари може да инхибира малко HDAC2 активност, като по този начин блокира противовъзпалителните ефекти на кортикостероидите.)
естествен произход
Теофилинът се намира естествено в какаовите зърна. Докладвани са количества до 3,7 mg/g за какаови зърна criollo. Следи от теофилин се откриват и в сварения чай, въпреки че свареният чай дава само 1 mg/l, 5), което е доста под терапевтичната доза.
Фармакокинетика
Когато теофилин се приема интравенозно, бионаличността е 100%, както и при други интравенозни лекарства.
Разпределение
Теофилинът се разпределя в извънклетъчната течност, плацентата, кърмата ив централната нервна система. Обемът на разпределение е 0,5 l/kg. Свързването с протеините е 40%. Обемът на разпределение може да се увеличи при новородени и тези, страдащи от цироза или недохранване, докато може да бъде намален при пациенти със затлъстяване.
Метаболизъм
Теофилинът се метаболизира активно в черния дроб (до 70%). Претърпява деметилиране от цитохром P450 1A2. Той се метаболизира паралелно по пътя от нулев порядък и по пътя на Михаелис-Ментен. Метаболизмът може да стане интензивен (нелинеен) дори в рамките на терапевтичния диапазон. Малките увеличения на дозата могат да причинят непропорционално повишаване на серумните концентрации. Метилирането до кофеин също е важно сред кърмачетата. При пушачи и хора с нарушен чернодробен метаболизъм преминава по своему. И тетрахидроканабинолът, и никотинът могат да увеличат скоростта на метаболизма на теофилин. 6)
Теофилинът се екскретира непроменен в урината (до 10%). Клирънсът на лекарството се повишава в следните случаи: при деца на възраст от 1 до 12 години, юноши от 12 до 16 години, възрастни пушачи, пушачи в напреднала възраст, с кистозна фиброза, хипертиреоидизъм. Клирънсът на лекарството е намален в следните случаи: в напреднала възраст, с остра хронична сърдечна недостатъчност, цироза, хипотиреоидизъм и фебрилни вирусни заболявания. Елиминационният полуживот варира: 30 часа за недоносени бебета, 24 часа за новородени, 3,5 часа за деца на възраст от 1 до 9 години, 8 часа за възрастни непушачи, 5 часа за възрастни пушачи, 24 часа за пациенти с чернодробно увреждане, 12 часа за пациенти с хронична сърдечна недостатъчност клас I-II на New York Heart Association, 24 часа за пациенти с хроничнаNew York Heart Association клас III-IV сърдечна недостатъчност, 12 часа за възрастни хора.
Теофилинът за първи път е извлечен от чаени листа и химически идентифициран през 1888 г. от немския биолог Албрехт Косел. 7) Само седем години след откритието химичен синтез, започващ от 1,3-диметилуринова киселина, е описан от Емил Фишер и Лорънс Ак. Синтезът на Траубе, алтернативен метод за синтез на теофилин, е разработен през 1900 г. от друг немски учен, Вилхелм Траубе. Първата клинична употреба на теофилин започва през 1902 г. като диуретик. Отне още 20 години, преди да намери приложение при лечението на астма. Лекарството се предписва като течен сироп през 70-те години на миналия век като Теостат 20 и Теостат 80, а в началото на 80-те години под формата на таблетки, наречени Куиброн.