МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА
МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА. МЕТАБОЛИЗЪМ
Всяко лекарство, след като е резорбирано и след това разпределено в тялото, като правило претърпява определени трансформации или в някои случаи напуска тялото непроменено. Това е съвсем естествено, тъй като макроорганизмът е многокомпонентна химически активна среда, в която протичат едновременно много реакции на синтез, разпад, обратими и необратими трансформации. Всичко „необходимо“ тялото се опитва да спести (натрупа), всичко „излишно“ - да унищожи, неутрализира, изхвърли. Да направи всичко чуждо (включително повечето лекарства) безвредно е задача, с която тялото се справя с помощта на специфични химични реакции, като дезаминиране, метилиране, глюкуронизация и т.н. Наборът от химични трансформации, на които всяко вещество претърпява от момента, в който попадне до извеждането му от тялото, може да се определи като процес на неговия метаболизъм.
Дезаминирането е процес, при който специални ензими (деаминази) отделят аминогрупата (-NH2) от химични съединения (лекарства, отрови), които я имат в страничната верига на тяхната молекула. За разлика от редукция или окисление, продуктите на дезаминиране са много по-малко токсични. Обикновено те напълно губят способността да влияят на определени структури на тялото.
Важно е да се разбере дали този вид трансформация на чужди съединения може да се счита за неутрализация.
Ако имаме предвид първоначалното вещество, тогава по време на дезаминирането неговата токсичност наистина намалява, то се неутрализира, но все още се причинява известна вреда на тялото. В това няма нищо изненадващо. Когато аминогрупата се отцепи, се образува амоняк (NH3), чиято токсичност е много висока. Нищо чудно вВ хода на еволюцията в тъканите са се развили специални, много сложни процеси на свързване на амоняка, за да се предотврати образуването му в свободна форма. При нормални метаболитни условия в тялото може да се образува доста голямо количество амоняк, но целият той се приема надеждно от някои аминокиселини. Дезаминирането на лекарствата води до образуването на допълнително количество амоняк и ако капацитетът на системите, които го използват, не е достатъчен, тогава започва самоотравяне на тъканите с амоняк, въпреки че появата му е следствие от процеса на неутрализация (!).
Следващата голяма група пътища за трансформация на лекарства (или отрови) в тялото се обединява под името синтетичен или конюгационен. Конюгацията е прикрепването към първоначалното съединение в тъканите на всякакви вещества. Получените продукти са лишени не само от специфична активност, но и от токсичност. Откриването на синтетични пътища на биотрансформация послужи като основа за заключението за детоксикационната ориентация на процесите на трансформация на лекарства в организма.
Един от най-честите начини за неутрализиране на отровите чрез конюгация е образуването на съединения на глюкуроновата киселина (глюкуронизация). Глюкуроновата киселина, която е окислена глюкоза, се използва широко в метаболизма за синтеза на хепарин, хиалуронова киселина и други съединения, които образуват вещества, необходими на тялото. Ролята му също е много важна за освобождаването на токсични метаболитни продукти. Глюкуроновата киселина се образува от глюкоза според нуждите и тялото не изпитва липса на такава. Това съединение може да се свързва с голямо разнообразие от лекарства, превръщайки ги във вещества, които са лишени от токсичност, силно разтворими и бързо се екскретират от тялото.
За същотоможе да се характеризира чрез конюгиране със сярна киселина. Последният участва в синтеза на много съставни елементи на тъканите и се образува в количества, достатъчни за задоволяване на нуждите на организма, независимо дали говорим за неутрализиране на лекарства и отрови или за метаболизъм. Естерите на сярната киселина имат много добра разтворимост и практически не са токсични.
Има много по-малко лекарства, в превръщането на които участва сярна киселина, отколкото тези, които се трансформират в глюкурониди. С помощта на сярна киселина се получават естери (и по този начин неутрализират алкохоли и феноли), а на глюкуроновата киселина - естери, пептидни връзки и др. Поради това тя може да се свързва не само с алкохоли или феноли, но и с амини.
В допълнение към глюкуроновата и сярната киселина, тялото често използва най-простата аминокиселина - глицин, за да неутрализира лекарствата. Продуктите от конюгацията с него се наричат пикочни киселини, тъй като се екскретират с урината. Глицинът е неесенциална аминокиселина, в която тялото не изпитва недостиг, тъй като може да я синтезира при необходимост.
Когато в урината бяха открити подобни, но съдържащи сяра продукти на преобразуване на лекарства, те, за разлика от пикочните киселини, бяха наречени меркаптурови киселини (от латински mercurium captans - свързващ живак). По-късно се оказа, че в състава на меркаптуровата киселина влиза съдържащата сяра аминокиселина цистеин. Цистеинът е незаменима аминокиселина, което означава, че нуждата на тялото от нея трябва да бъде покрита чрез постоянно снабдяване отвън. Ако тялото получава недостатъчно количество цистеин, може да се развие болестно състояние, или по-точно то задължително се развива. Поради тази или друга причина цистеинът не се използва често за неутрализиране на отрови (поне по-рядко от глюкуроновата и сярната киселина,
1Меркаптаните (тиолите) са органосерни съединения, съдържащи меркапто група (сулфхидрилна група) в молекула. Исторически самият термин се обяснява с живака, тъй като тиолните групи на ензимните системи са антагонист и основна мишена на живака (пари, метални йони) в тялото.
както и глицин). Но с негова помощ се детоксикират вещества, които не могат да бъдат трансформирани по друг начин (например халогенирани въглеводороди като бромобензен, бойно химическо вещество, използвано по време на Първата световна война).
Друга незаменима аминокиселина, широко използвана както като лекарство, така и като фуражна добавка, метионин, също може да участва в процесите на биотрансформация в тъканите. Метионинът може да отдава метилова група, т.е. той е донор на метилови радикали (-CH2). Неговата биологична роля е да осигури на тези групи синтетични процеси, протичащи в тялото. Достатъчно е да се каже, че синтезът на ядрената субстанция на клетките не може да протича нормално при дефицит на метионин. Много отрови и лекарства с помощта на метионин прикрепят метилов радикал - те се метилират (метилиране). По време на метилирането възниква ново вещество - метилово производно, което по своите фармакологични свойства се различава значително от първоначалното съединение. В същото време токсичността на образуваните метаболити намалява; обаче има редица вещества, чиято токсичност се увеличава, когато се добави метилова група. Важна е обаче не само промяната в токсичността на лекарството. При нормални условия тялото има достатъчно метионин за метаболитните процеси. Когато някаква отрова или лекарство, като се метилира, отнема метионин от метаболитния фонд на тялото, може да се развие дефицит на тази аминокиселина, коетосе проявява с много тежки симптоми и наподобява авитаминоза. От малките домашни любимци котките са най-чувствителни към дефицит на метионин.
В началото на 50-те години. 20-ти век Японски изследователи предложиха ново лекарство за лечение на туберкулоза при хора - етионамид. Това вещество селективно и много силно действа върху причинителите на туберкулозата. Установено е, че етионамидът в разреждане 1:1000 спира растежа и деленето на туберкулозни бактерии, като същевременно инхибира растежа и възпроизводството дори на онези микроби, които са загубили чувствителност към всички други противотуберкулозни лекарства, известни по това време (стрептомицин, фтивазид и други производни на хидразид на изоникотинова киселина, параминосалицилова киселина, тибон и др.). ). Използването на етионамид в клиниката също потвърждава неговата висока активност. Пациентите с тежка туберкулозна интоксикация, на които вече не помагат нито стрейтомицините, нито други вещества, започват да се чувстват много по-добре, когато приемат етионамид. Въпреки това, за изненада на клиницистите, след известно време, на фона на елиминирането или отслабването на симптомите на туберкулозата, те развиха някои нови симптоми, които не се вписват в картината на туберкулозния процес. Състоянието на пациентите се влошава рязко. Когато им предписаха метионин, те отново се подобриха. По-късно се оказа, че етионамидът се метилира в тялото и загадката беше решена: ако дадено вещество в тялото се метилира, са необходими допълнителни количества метионин, в противен случай се развива дефицит на тази аминокиселина, проявяващ се със симптоми, които толкова изненадаха опитни японски фтизиолози.
Друг синтетичен начин за превръщане на чужди съединения в тялото се осъществява чрез ацетилиране - добавяне на остатък от оцетна киселина към молекула на лекарство или отрова. Глобаизвестно е, че всички въглехидрати, мазнини и две трети от протеините, влизащи в тялото, образуват оцетна киселина в процеса на метаболизма. Това количество повече от покрива нуждите на тялото. Лесно е да се предположи, че процесите на ацетилиране на чужди съединения (биотрансформация) също се осигуряват напълно от ацетат. Едно примитивно изчисление показва, че само 1,5 g оцетна киселина (според закона за еквивалентите) са достатъчни за ацетилиране на дневна доза например сулфадимезин (7 g) при хора. Може ли отстраняването на 1,5 g ацетат от метаболитния фонд да повлияе на хода на метаболитните процеси? Разбира се, че не. Един грам и половина е само 0,4% от общото (дневно) количество оцетна киселина в тялото. Въпреки това, с въвеждането на големи дози лекарства, чиято трансформация се извършва чрез ацетилиране, се развиват усложнения, очевидно причинени от липсата на ацетат.
Противоречието изчезва, ако се има предвид, че оцетната киселина като активен ацетат е сложно съединение на ацетат с ацетилиращ коензим и участва във всички реакции в организма. Ацетилиращият коензим (Co-A) се състои от няколко компонента, единият от които - витамин B или пантотенова киселина - не се синтезира в тялото и трябва да се доставя с храната. При интензивно ацетилиране на чужди вещества (лекарства) възможните усложнения ще зависят не от дефицита на оцетна киселина, а от липсата на коензим. Ko-A е незаменим участник (на различни етапи) в почти всички метаболитни процеси. Той играе специална роля в образуването на ацетилхолин, един от водещите медиатори, които определят контакта на нервните клетки помежду си и осигуряват прехвърлянето на възбуждане от нервните окончания към клетките на изпълнителните органи. Ако образуването на ацетилхолин е затруднено (и товаможе да се случи при интензивно разсейване на Co-A с лекарства или отрови), възникват различни усложнения, предимно от нервната система.
Друг начин на биотрансформация, който трябва да се отбележи, е хидролизата. Ензимите, които контролират този процес, образуват клас хидролази. Те разграждат лекарства, отрови и на първо място, разбира се, хранителни продукти (мазнини, протеини, макромолекулни въглехидрати), както и различни метаболити. Именно тези чужди вещества се подлагат на хидролитично разрушаване, в структурната структура на които има връзки, характерни за мазнини (естерни връзки), протеини (пептидни връзки) и въглехидрати (гликозидни връзки). Естествено, веществата, образувани по време на такава биотрансформация, са напълно различни по своята химическа структура от първоначалните и тяхната токсичност може да варира в много широк диапазон - както нагоре, така и надолу.
Не всички хидролази могат да катализират разграждането на чужди съединения. Този процес включва само ензими с ниска специфичност, т.е. еволюционно адаптирани да атакуват хидролитично уязвими връзки (естерни, пептидни, гликозидни), независимо от структурата на компонентите, обединени от тази връзка в молекула. Тези ензими са особено богати в стомашно-чревния тракт.
Много лекарства, когато се прилагат през устата, не създават в кръвта (и следователно на мястото на първичната фармакологична реакция) концентрация, достатъчна за проявяване на тяхното действие: тези лекарства се разрушават от хидролазите на храносмилателния канал, така че трябва да се прилагат само парентерално. Пример за това е инсулинът, панкреатичен хормон, който регулира въглехидратния метаболизъм. Има протеинова структура и при въвеждане в стомаха щесе разгражда на съставните си аминокиселини (като всеки друг протеин). Поради това пациентите с диабет, за съжаление, са принудени да го прилагат само като инжекция.
За клиничната практика удължаването на продължителността на лекарственото действие е от голямо значение. Редица лекарства (например бицилини), които могат да създадат депо на мястото на инжектиране, могат да се прилагат по-рядко. Имайки способността да контролирате скоростта на процесите на биотрансформация, е лесно да удължите или съкратите действието на лекарствата. Последното е много важно за лечението на отравяне, което би се извършило по-ефективно, тъй като ускоряването на неутрализирането на различни отрови допринася за бързото намаляване на техните концентрации.
Няколко думи за предотвратяването на усложнения, свързани с трансформацията на лекарства. Съвсем ясно е как да се справите с реакциите, които възникват в резултат на дефицит на необходимите за организма метаболити. Лекарствата, чиято биотрансформация изисква метионин, цистеин и други основни вещества, трябва да се дават в комбинация с последните. В същото време обаче се отслабва ефективността на самите лекарства, тъй като се ускорява неутрализирането им. За други усложнения от същия произход е невъзможно да се дадат универсални препоръки. Появата на метаболити, които са по-токсични от оригиналното лекарство, ни принуждава да търсим нови производни, чиято биотрансформация ще следва път, който изключва образуването на токсични съединения. В момента създателите на ново лекарство трябва да представят данни за биотрансформацията на лекарството, преди да получат одобрение за употребата му. Радикално решение на проблема се вижда в управлението на биотрансформацията.