Метаболитни нарушения на пурини и пиримидини
Пурините са ключови компоненти на клетъчните енергийни системи (напр. ATP, NAD), сигнализирането (напр. GTP, cAMP, cGMP) и, заедно с пиримидините, синтеза на РНК и ДНК.
Пурините и пиримидините могат да бъдат синтезирани de novo или рециклирани в рециклиращия път на нормалния катаболизъм. Крайният продукт на пълния пуринов катаболизъм е пикочната киселина; по време на катаболизма на пиримидините се образуват междинни съединения от цикъла на лимонената киселина.
Нарушения на рециклирането на пурин
Синдром на Lesch-Nyhan. HPRT-дефицитът води до прекъсване на пътя на повторно използване на хипоксантин и гуанин. Вместо това пурините се разграждат до пикочна киселина. В допълнение, намаляването на инозитол монофосфат и гуанозил монофосфат води до увеличаване на превръщането на 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PRPP) в 5-фосфорибозиламин, което допълнително увеличава свръхпроизводството на пикочна киселина. Хиперурикемията предразполага към развитие на подагра и нейните усложнения. Пациентите имат и редица когнитивни и поведенчески разстройства, чиято етиология е неясна; не се смята, че са свързани с пикочната киселина.
Заболяването обикновено се проявява на възраст между 3 и 12 месеца с появата на оранжеви песъчинки (ксантин) в урината; то прогресира до засягане на ЦНС с умствена изостаналост, спастична церебрална парализа, неволеви движения и самонараняващо се поведение (особено ухапване). По-късно хроничната хиперурикемия причинява симптоми на подагра (напр. уролитиаза, нефропатия, подагрозен артрит, тофи).
Диагнозата се предполага от комбинация от дистония, умствена изостаналост и саморазправа. Серумните нива на пикочна киселина обикновено са повишени, но обикновено се потвърждават с помощта на HPRT ензимен анализ.
Начини за лечение на разстройстваФункциите на ЦНС са неизвестни; поддържащо управление. Самонараняването може да изисква физически мерки, изваждане на зъби и понякога лекарствена терапия; използвани са различни лекарства. Хиперурикемията се лекува с диета с ниско съдържание на пурини (напр. избягване на месни продукти, боб, сардини) и алопуринол, инхибитор на ксантин оксидазата (последният ензим в пътя на пуриновия катаболизъм). Алопуринол предотвратява натрупването на хипоксантин от превръщането му в пикочна киселина, тъй като хипоксантинът е силно разтворим и се екскретира.
Дефицит на аденин фосфорибозил трансфераза. Това е рядко автозомно рецесивно заболяване, водещо до невъзможност за рециклиране на аденин за синтез на пурин. Натрупаният аденин се окислява до 2,8-дихидроксиаденин, който се утаява в пикочните пътища, което води до същите проблеми като нефропатия, предизвикана от пикочна киселина (напр. бъбречни колики, чести инфекции и ако се диагностицира късно, бъбречна недостатъчност). Заболяването може да се появи във всяка възраст.
Лечението се състои в диетично ограничаване на пурините, приема на течности и предотвратяване на алкализиране на урината. Алопуринолът може да предотврати окисляването на аденин; Бъбречна трансплантация може да се наложи при краен стадий на бъбречно заболяване.
Нарушаване на синтеза на пуринови нуклеотиди
Повишена активност на фосфорибозил пирофосфат синтетазата. Това е Х-свързано рецесивно заболяване, което причинява свръхпроизводство на пурини. Излишните пурини се разграждат, което води до хиперурикемия и подагра, както и до неврологични аномалии и аномалии в развитието.
Диагнозата се поставя въз основа на изследването на еритроцитния ензим и в културата на кожни фибробласти.
Дефицит на аденилсукциназа. Товаавтозомно рецесивно разстройство, което причинява дълбока умствена изостаналост, аутистично поведение и гърчове.
Диагнозата се основава на откриване на повишени нива на сукциниламиноимидазол карбоксамид рибозид и сукциниладенозин в цереброспиналната течност и урината.
Няма ефективно лечение.
Нарушения на пуриновия катаболизъм
Дефицит на миоаденилат деаминаза (или мускулен дефицит на аденозин монофосфат деаминаза). Ензимът миоаденилат деаминаза превръща AMP в инозин и амоняк. Дефицитът може да бъде асимптоматичен или да причини миалгия или спазми, предизвикани от физическо натоварване; експресията варира, тъй като въпреки високата честота на мутантния алел (10-14%), честотата на мускулния фенотип е доста ниска при хомозиготни пациенти за този алел. По време на тренировка пациентите със симптоми не натрупват амоняк или инозин монофосфат, както се случва при здрави хора; така се диагностицира разстройството.
Лечението се състои в избор на натоварване, ако е необходимо.
Дефицит на аденозин дезаминаза. Аденозин деаминазата превръща аденозин и дезоксиаденозин в инозин и дезоксиинозин, които след това се разграждат и екскретират от тялото. Дефицитът на ензим (поради една от>60 известни мутации) води до натрупване на аденозин, който се превръща в неговите рибонуклеотидни и дезоксирибонуклеотидни (dATP) форми от клетъчни кинази. Увеличаването на съдържанието на dATP води до инхибиране на рибонуклеотид редуктазата и недостатъчно производство на други дезоксирибонуклеотиди. В резултат на това се намалява репликацията на ДНК. Имунните клетки са особено чувствителни към тези дефекти; дефицитът на аденозин деаминаза причинява една форма на тежък комбиниран имунен дефицит.
Диагнозата се поставя въз основа на ниска активност на еритроцитните ензими илевкоцити.
Дефицит на пурин нуклеозид фосфорилаза. Това е рядък автозомно-рецесивен дефицит, характеризиращ се с имунна недостатъчност с тежка Т-клетъчна дисфункция и често с неврологични симптоми. Проявите включват лимфопения, дефицит на тимус, рецидивиращи инфекции и хипоурикемия. Много пациенти имат изоставане в развитието, атаксия или спастичност.
Дефицит на ксантиноксидаза. Ксантиноксидазата е ензим, който катализира образуването на пикочна киселина от ксантин и хипоксантин. Неговият дефицит причинява натрупване на ксантин, който може да се утаи в урината, причинявайки образуването на симптоматични камъни с хематурия, уринарни колики и инфекции на пикочните пътища.
Лечението се състои от прием на течности, за да се сведе до минимум вероятността от образуване на камъни и алопуринол при някои пациенти.
Нарушения на метаболизма на пиримидин
Дефицит на синтеза на уридин монофосфат. Уридин монофосфат е ензим, който катализира реакциите на оротат фосфорибозилтрансфераза и оротидин-5-монофосфат декарбоксилаза. При наличие на дефицит оротовата киселина се натрупва, причинявайки клинични прояви на мегалобластна анемия, оротна кристалурия и нефропатия, сърдечни дефекти, страбизъм и рецидивиращи инфекции.
Диагнозата се основава на анализ на ензими в различни тъкани.
Лечението се състои в перорално приложение на уридин.