НЕРВНО-МУСКУЛНА - НАСЛЕДСТВЕНА МОТОРНО-СЕНЗОРНА НЕВРОПАТИЯ ТИП 1А
С помощта на xGen NeuroGen 1.0 ще получите достъп до по-подробна информация за наследствените нервно-мускулни заболявания и ще оптимизирате диагностичния процес (подробна информация за диагностичната система xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).
Автор - д.м.с. Елена Леонидовна Дадали Писмо до автора
НАСЛЕДСТВЕНА МОТОРНА СЕНЗОРНА НЕВРОПАТИЯ ТИП 1А (OMIM: 118220)
Значителна заслуга за идентифицирането на този генетичен вариант принадлежи на Patel et al. през 1990 г., който локализира гена в областта на хромозома 17p11.2-12.
Тази форма е в различни популации от 50% до 70% от всички случаи на тип 1 HMSN.
Заболяването се проявява през 1-во или 2-ро десетилетие от живота. При 75% от пациентите първите признаци се откриват преди 10-годишна възраст, а при останалите 25% - до 20 години.
Първи в патологичния процес се включват флексорите на стъпалата, което клинично се проявява с тяхната хипотрофия и нарушена походка под формата на степ. С напредването на заболяването се появява деформация на краката под формата на Фридрих, куха или еквино-варус, а подбедрицата придобива формата на обърнати бутилки. Поражението на дисталните части на ръцете настъпва, като правило, след няколко месеца или години. Първи са засегнати междукостните мускули на ръцете и хипотенарните мускули. С напредването на заболяването ръката придобива вид на „лапа с нокти“ или „лапа на маймуна“. В областта на засегнатите мускули на ръцете и краката се откриват нарушения на повърхностната и дълбока чувствителност. В 56% от случаите пациентите имат чувствителна церебеларна атаксия и преднамерен тремор на ръцете. Сухожилните рефлекси в началния стадий на заболяването са намалени и с напредването на болестта бързо изчезват.
Характерен симптом на тази форма на заболяването е осезаемо удебеляване на нервните стволове.Най-често този симптом може да се забележи в ухото и лакътните нерви. Участието в процеса на проксималните мускули на ръцете и краката не е типично и се наблюдава само при 10% от пациентите в напреднала възраст. Протичането на заболяването е бавно прогресиращо, без да се стигне до тежка инвалидност. Пациентите до края на живота си запазват способността за самообслужване и самостоятелно придвижване.
Понастоящем този вариант на наследствени моторно-сензорни невропатии включва болести на Bulgarian-Levi и Dejerine-Sotta, които доскоро бяха изолирани като независими нозологични форми.
Доказано е, че при пациенти с клинични прояви на тези заболявания има подобни механизми на възникване с наследствена моторно-сензорна невропатия тип 1А.
Електроневромиографските признаци на увреждане на периферните нерви се появяват много преди появата на първите клинични симптоми. Показано е, че наличието на тези признаци може да се забележи от двегодишна възраст, а при хомозиготи за мутация (при наличие на четири копия на гена PMP 22) и от една година. Основните електромиографски признаци са: 1) рязко намаляване на скоростта на провеждане на импулси по периферните нерви, което е средно 17-20 m / s и варира от 5 до 34 m / s; 2) намаляване на амплитудата на М-отговора; 3) удължаване на дисталната латентност и F-вълната; 4) липса или рязко намаляване на амплитудата на сензорния потенциал.
При биопсията на периферните нерви се определят специфични удебеления, подобни на луковици, на миелиновата обвивка на периферните нерви, образувани от процесите на Schwann клетки и базалната мембрана, редуващи се с области на де- и ремиелинизация.
Начинът на наследяване в повечето случаи е автозомно доминантен. Рядко се среща автозомно-рецесивен тип унаследяване при съединение-хетерозиготи за точкови мутации и делеции.
Доказано е, че клиничните признаци на заболяването при по-голямата част от пациентите се дължат на "ефекта на дозата" на гена и се появяват в присъствието на три или четири копия на гена за миелинов периферен протеин (PMP22). Генът съдържа 4 екзона. Увеличаването на броя на генните копия (до три или четири) възниква в резултат на дублиране на участък от хромозома 17 р11.2-12 с размер 1,5 m.p. В резултат на неправилно сдвояване и рекомбинация, две пренаредени хромозоми възникват в мейозата: едната носи дублиране, което е просто тандемно повторение, а другата реципрочна делеция към нея. Наличието на дупликация води до появата на HMSN тип 1A, а делецията причинява появата на невропатия с тенденция към парализа от компресия (виж). Много рядко точковите мутации в гена PMP22 водят до появата на HMSN тип 1A, което окончателно доказва факта, че този ген е отговорен за появата на заболяването. 18% от случаите се дължат на нови мутации, като 89% от тях са по бащина линия и само 11% по майчина линия. Описани са няколко пациенти с клинични прояви на периферна невропатия в комбинация с умствена изостаналост, дисморфични характеристики на структурата на лицето и патология на зрението, при които делецията в областта на късото рамо на хромозома 17 е по-разширена и може да се определи с помощта на цитогенетични методи.
Появата на заболяването в повечето случаи се дължи на свръхекспресия на периферния миелинов протеин (PMP22), който съставлява от 2% до 5% от миелиновите протеини на периферните нерви. Този протеин принадлежи към суперсемейството на имуноглобулините и има четири хидрофобни трансмембранни домена исе състои от 160 аминокиселинни остатъка.
Има два протеинови транскрипта, които се различават по структурата на 5' края. Единият от тях се експресира в Schwann клетки, другият във фибробласти. В периферните нерви протеинът е локализиран главно в компактния миелин. Биологичната роля на протеина не е напълно изяснена. Смята се, че основните му функции са регулирането на клетъчния растеж и диференциацията и миелинизацията на нервните влакна. Приема се ключовата му роля в процесите на регулация на клетъчната пролиферация, диференциация и апоптоза на Шванови клетки. С увеличаване на протеиновата експресия възниква аномалия в диференциацията на Schwann клетките и техния свръхрастеж. Това води до образуване на удебеляване на миелиновата обвивка на периферните нерви на някои места и области на демиелинизация на други.
Появата на признаци на заболяването при наличие на точкови мутации в гена PMP22 е свързана с нарушено разграждане на Schwann клетки и включването им в компактния миелин.
Към днешна дата са идентифицирани още няколко протеини, които са подобни по структура и, вероятно, функции, обединени в семейството на протеини на епителни мембрани от типове 1, 2 и 3, които се експресират в различни органи и тъкани.
Възможно е да се идентифицират носители на болестта на предклиничния етап сред роднините на пробандите и пренаталната диагностика с помощта на методи за анализ на ДНК.