ОЦЕНКА НА РИСКА В ТЕХНОЛОГИЯТА ЗА ПРОИЗВОДСТВО НА СПРЕЙ ЗА НОС "ТРИАЗАВИРИН СПРЕЙ" И ВАЛИДИРАНЕ
Тази система ви позволява да оцените всички етапи на производствения процес по отношение на възникването на риск, да идентифицирате области с неприемлив риск, да определите съотношението на идентифицираните опасни фактори и също така да предложите превантивни мерки за предотвратяване на появата на рискове.
Според GOST R 51705.1-2001 [1] рискът е „комбинация от вероятността от опасен фактор и тежестта на неговите последствия“ [1]. Рискът може да се дефинира като произведението на вероятността от опасност, умножена по тежестта на нейните последствия [3].
Като опасни фактори (рискове) при производството на назален спрей могат да се разграничат 3 групи: 1) микробиологични рискове (микробно замърсяване), 2) химически рискове (остатъци от почистващи препарати, двигателно масло), 3) физически рискове (метални стружки, пластмасови части и други предмети) [2,4]. Възникването на тези опасности може да доведе до икономически риск, който ще доведе до загуба на готови продукти и средства.
Рискове могат да възникнат на всеки етап от технологичния процес в една или друга степен, така че тяхната оценка е важен момент.
Резултати от изследването и дискусия
Изследването е проведено по алгоритъма, който включва 5 последователни етапа (фиг. 1).
Ориз. 1. Алгоритъм на изследване
Първият етап от изследването се отнася до анализ на технологичната схема за производство на назален спрей „Triazavirin Spray” (фиг. 2).
Ориз. 2. Технологична схема за производство на спрей за нос "Triazavirin Spray"
- критична точка на преход
- критична контролна точка
Ориз. 3. Производствена блокова схема на назалната лекарствена форма "Триазавирин спрей"
НаВ производствената блок-схема на назалната лекарствена форма "Триазавирин спрей" експертите по НАССР идентифицираха критични преходни и контролни точки. От блок-схемата се вижда, че голям риск може да се наблюдава на етапите: получаване на вода за инжектиране, дозиране (бутилиране) на разтвора във флакони. Също така рискът може да възникне на етапите: получаване на пречистена вода, претегляне на фармацевтичната субстанция на триазавирин и морска сол, дозиране на вода за инжектиране, смесване на разтвора, стерилизиращо филтриране, подготовка на флакони и капачки, подготовка на дюзи за пръскане.
Следващата стъпка включваше оценка на степента на риска. Оценката на риска е извършена чрез точкова система от 0 до 10, където 0 е липса на риск, 1-4 е малък риск, 4-6 е среден риск, 7-9 е висок риск, 10 е много висок риск (фиг. 4).
Ориз. 4. Точкова скала за оценка на степента на риска
Таблица 1 показва опасностите и превантивните действия при производството на назалната лекарствена форма "Триазавирин спрей"
Опасни фактори и превантивни действия при производството на назална лекарствена форма "Триазавирин спрей"
Превантивни и коригиращи действия
Получаване на пречистена вода
Възможност за проникване на микроорганизми, недостатъчно почистване на оборудването
Измивно оборудване и контейнери за събиране.
8
Получаване на вода за инжектиране
Възможност за проникване на микроорганизми, недостатъчно почистване на оборудването
Измивно оборудване и контейнери за събиране.
10
Претегляне на фармацевтичната субстанция триазавирин и морска сол
Микробиологични, физични, химични
Възможност за проникване на микроорганизми, частици от дрвещества, недостатъчно почистване на оборудването, неточност на везните
Почистваща техника, проверка на везни
9
Дозиране на вода за инжекции
Недостатъчно почистване на тръбопроводите от микроорганизми и детергенти
Почистване на тръбопроводи от микроорганизми и препарати
7
Възможност за проникване на микроорганизми, разнородност, утайка
Запечатване, допълнително смесване
7
Замърсяване на филтри от микроорганизми и вещества
Подмяна на филтърни материали
9
Приготвяне на флакони и капачки
Микробно замърсяване, остатъци от препарати
9
Подготовка на пръскащата дюза
Микробно замърсяване, остатъци от препарати
8
Дозиране (бутилиране) на разтвор във флакони
10
Така бяха идентифицирани двата най-критични етапа: „Получаване на вода за инжектиране“ и „Дозиране (пълнене) на разтвора във флакони“.
На следващия етап беше от интерес да се извърши валидирането на критичните етапи. Тези данни са необходими за формиране на досие за лекарството, което се подава за държавна регистрация. Обмислете валидирането на критичния етап „Дозиране (пълнене) на разтвора във флакони“.
ТР 4. Приготвяне и стерилизиращо филтруване на разтвора. На този етап могат да се разграничат следните операции:
TP 4.1. Претегляне и разтваряне на фармацевтичното вещество триазавирин и морска сол. 0,100 kg морска сол (KtTP4.1.) и 0,100 kg вещество триазавирин (KtTP4.2.) се претеглят на везната, последователно се добавят към реактора, който съдържа 5,18 литра вода за инжектиране.
TP 4.2. Дозиране на вода за инжекции. 5.18 литра вода за инжектиране (KtTP4.3.) се дозират в реактора.
След филтриране полученият разтвор се поставяв междинен запечатан контейнер, контейнерът се придвижва към етапа на бутилиране, извършван под ламинарна (клас B), полуавтоматична машина за бутилиране. Разтворът се подава към полуавтоматичния дозатор през стерилизиращ ултрафилтър от междинен резервоар чрез създаване на свръхналягане от 0,01-0,02 MPa със стерилен сгъстен въздух. Този етап от производствения процес е признат за най-критичен и подлежи на задължително валидиране.
Преди започване на работа помещенията и оборудването на бутилиращата зона се подготвят в съответствие с изискванията на GMP за помещения със зони B. Персоналът се обучава за работа в тези помещения.
По време на дозирането междинният колектор е отворен за подаването на сгъстен въздух през капсулен филтър, монтиран на захранващата линия с размер на порите 0,2 µm.
По време на процеса на пълнене, периодично, след 30 минути (CT TP.5-8), номиналният обем на разтвора във флаконите се проверява по обемен метод (като се използва калибриран цилиндър с вместимост 25 ml). Номиналният обем трябва да бъде от 19,0 до 21,0 ml (CT TP.5-9).
След пълнене дозиращият блок се измива с вода за инжектиране, след което се пълни с етанол с обемна фракция 76% и се оставя до следващата операция по пълнене.
По време на пълнене дозаторът системно, поне след 2 часа работа, третира ръцете в анатомични ръкавици с етилов алкохол с обемна фракция 76% или готов дезинфектант за ръце.
Запечатаните флакони с разтвора се събират в касети и се прехвърлят към етапа на етикетиране и опаковане.
За да се формира план за валидиране и да се приложи, беше необходимо да се определи списъкът с най-важните производствени контролни точки на етапа на бутилиране. Таблица 2 обобщава всички необходими контролни точки на процеса.
Списък на критичните контролни точкипроизводствен етап TP 5 Дозиране (бутилиране) на разтвора във флакони