Organic Acidemias (Part One) Публикации Уеб сайт за генетика, наследствени заболявания и

Органични ацидемии (първа част)

Ключови думи: органична ацидемия, класификация, диагностика, лечение

Резюме: Терминът „органична ацидемия“ или „органична ацидурия“(ОА) се прилага към група заболявания, характеризиращи се с отделяне на неаминоорганични киселини с урината. Повечето органични ацидемии са резултат от нарушена специфична трансформация в катаболизма на аминокиселините, обикновено причинена от дефект в ензимната активност.

болест на урината от кленов сироп (MSS)
пропионова ацидемия,
метилмалонова ацидемия (ММА),
метилмалонова ацидурия и хомоцистеинурия,
изовалерианова ацидемия,
дефицит на устойчива на биотин 3-метилкротонил-КоА карбоксилаза,
дефицит на 3-хидрокси-3-метилглутарил-CoA (HMG-CoA) лиаза,
дефицит на кетотиолаза,
и глутарова ацидемия тип I (GAI).

Диагноза/изследване. Клиничната лабораторна диагноза се основава на факта, че ацидемията е комплекс, състоящ се от ацидоза, кетоза, хиперамонемия, промени в чернодробните функционални тестове, хипогликемия и неутропения.

Пропионовата ацидемия може да се прояви като изолирана хиперамонемия, която се появява

по-рано от други симптоми. Първата линия в диагностиката на органичните киселини е анализът на органичните киселини в урината, като се използвагазова хроматография с масова спектрометрия (GC/MS). Откриването на органични киселини в урината показва поражението на специфичен метаболитен път на високото му ниво. Ненормален профил на органични киселини в урината, най-често се открива при пациенти в стадий на декомпенсация, но при някои заболявания търсените вещества могат да бъдат определени само при нискиколичества или да бъдат открити само по време на обостряне на заболяването. Следователно, за специфични заболявания, анализът на плазмените аминокиселини ще бъде по-полезен.

Анализът на плазмените аминокиселини изисква количествени методи като колонна хроматография, високоефективна течна хроматография (HPLC) или GC/MS. Единично откриване на специфични анализи осигурява минимална диагностична способност, така че са необходими потвърдителни тестове за измерване на активността на дефицитни ензими, измерени в лимфоцити или култивирани фибробласти. Молекулярнитегенетични тестове се използват клинично за откриване на BMC, пропионова ацидемия, MMA, биотин-резистентен дефицит на 3-метилкротонил-CoA карбоксилаза и GAI.

1) диета с ограничаване на прекурсорите на аминокиселини

2) използване на адювантни вещества за:

а) отстраняване на токсични вещества или б) повишаване на активността на дефектни ензими.

Адювантните агенти, които премахват токсичните метаболити, включват тиамин при лечението на тиамин-зависим BMC, хидроксикобаломин и периодично използване на неабсорбиращи се антибиотици за намаляване на производството на пропионат от чревната флора, когато метаболизмът на пропионат е нарушен. Необходим е постоянен мониторинг на растежа, развитието и биохимичните показатели. Декомпенсацията може да бъде причинена от катаболитен стрес, като повръщане, диария, треска, намалено орално хранене и агресивни интервенции; целта на лечебната стратегия е да се елиминират прекурсорите на токсичните аминокиселини, да се намали техният прием и да се използват адювантни мерки като хемодиализа.

По време на остра декомпенсация спешното лечение често изисква коригиране на ацидозата и внимателното и често наблюдение е от съществено значение.биохимични показатели. Чернодробната трансплантация е успешна само при малък брой засегнати лица. Следродилното наблюдение при жени с изовалерианова ацидемия, BMC, пропионова ацидемия, метилмалонова ацидемия и дефицит на митохондриална β-кетолаза е важно, тъй като това е време на особен метаболитен стрес.

Генетично консултиране. Органичната аминоацидурия се унаследява предимно поавтозомно-рецесивен модел. Родителите са облигатнихетерозиготи и съответно всеки от тях има едно копие намутацията, която причинява това заболяване. Хетерозиготните носители нямат симптоми на заболяването. При зачеването всеки брат или сестра на пробанда има 25% риск да бъде засегнат, а в 50% от случаите да бъде асимптоматичен носител, 25% шанс детето да не е болно и да не е носител. Незасегнатите братя и братя на болни индивиди в 2/3 от случаите имат шанс да бъдат хетерозиготи.

С появата напренаталната диагностика стана възможно да се предотврати заболяването. Това се постига чрез анализ на амниотичната течност, измерване на ензимната активност в клетките на хорионните вили или култивираните амниоцити и молекулярно-генетично изследване на клетки, получени от биопсия на хорионните вили или амниоцентеза и идентифициране на големи мутации. Тестването на носителя използва молекулярно-генетична технология, като тестването на членове на семейството е налично само ако е идентифицирана пробандна мутация, с изключение на изовалерианова ацидемия, биотин-резистентен дефицит на 3-метилкротонил-КоА карбоксилаза.

Клинични прояви.

Първи прояви. Новородените, засегнати от органична ацидемия (ОА), обикновено не са причина за безпокойство, когатораждането и в първите дни от живота му. Първите клинични прояви се състоят от токсична енцефалопатия и включват повръщане, намален апетит, неврологични симптоми като гърчове, необичаен тонус и летаргия, прогресираща до кома. Това неспецифично клинично представяне може първоначално да бъде объркано със сепсис, лошо кърмене или неонатална асфиксия. Фамилната анамнеза за неонатална смърт би трябвало да предполага възможността за органична ацидемия, но неусложнената фамилна анамнеза не може да я изключи. Особено ценно е да се постави диагноза през първите десет дни от живота [Clarke 1996, Acosta & Ryan 1997, Baric et al 1998, Saudubray & Charpentier 2001].