Относителна надбъбречна недостатъчност при новородени
При нормална бременност производството на кортизол в плода остава ниско до около 30-32 седмици, когато плодът започва да увеличава производството на кортизол в подготовка за извънматочен живот. Факторите на майката, плацентата и плода работят заедно, за да създадат защитна бариера, за да поддържат нивата на циркулиращия кортизол ниски в плода през по-голямата част от бременността.
- Първо, пасивният трансфер на кортизол от майката потиска производството на кортизол в плода. Майчиният кортизол се прехвърля през плацентата към плода, като потиска хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA ) система на плода до втората половина на бременността. Преминавайки през плацентата, част от майчиния кортизол се метаболизира до биологично неактивен кортизон от ензима 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2 (11-бета-HSD2). По време на късна бременност феталната HPA система се освобождава от инхибирането на майчиния кортизол, което води до увеличаване на производството на ACTH (адренокортикотропен хормон) и накрая до стимулиране на феталната надбъбречна кора.
- второ, в ранните етапи на бременността плацентата произвежда малко количество кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH ), което допълнително ограничава стимулирането на HPA оста. Производството на CRH в плацентата се увеличава през втората половина на бременността. Интересно е, че докато производството на CRH в хипоталамуса се инхибира от кортизол, производството на CRH в плацентата се стимулира от кортизол. Заедно повишенията на плацентарния 11-бета-HSD2 и CRH създават „примка напред“, която стимулира съзряването на феталната HPA ос към края на бременността.
- трето, феталната зона на надбъбречната кора не съдържа ензима 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа (3-бета-HSD), който е необходимза синтеза на кортизол от холестерола. Опитът показва, че "надбъбречната кора на плода не произвежда повторно кортизол до около 30-та седмица от бременността." Към края на бременността концентрацията на 3-бета-HSD се увеличава и концентрацията на фетален кортизол се повишава.
По този начин характеристиките на функцията на надбъбречните жлези на плода са предпоставка за развитие на надбъбречна хипофункция при новородени с гестационна възраст до 30-32 седмици.
Плодът може да бъде изложен на излишък от кортизол пасивно поради увеличен трансфер на майчиния кортизол през плацентата или активно поради повишено собствено производство на кортизол.
- пасивното повишаване на експозицията на кортизол се дължи или на увеличаване на циркулиращия кортизол при майката, или защото плацентата има намалена активност на ензима 11-бета-HSD2, което може да увеличи дела на майчиния кортизол, достигащ до плода. Пасивното повишаване на концентрацията на кортизол в експеримент с животни води до намаляване на телесното тегло, намаляване на теглото на надбъбречните жлези, намаляване на плазменото ниво на кортикостерон и намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвната плазма на новородени. Ниското телесно тегло при доносени деца е рисков фактор за развитието на метаболитен синдром, хиперактивност на HPA ос при възрастни. Ниската активност на плацентарния 11-бета-HSD2 (активността на този ензим обикновено се увеличава рязко през последния триместър) води до повишаване на концентрацията на майчиния кортизол в плода, образуване на вътрематочно ограничение на растежа, по-ниско тегло при раждане, намаляване на нивото на ACTH на плода поради потискане на оста HPA и намаляване на освобождаването на кортизол при недоносени бебета в отговор на ACTH стимулация след раждането .
- Механизъм на фетално увеличаване на производството на кортизол - системен възпалителен отговорс хориоамнионит - добре проучен. В същото време се стимулира производството на кортизол от плода, най-вероятно чрез действието на провъзпалителни цитокини, като интерлевкин-1-бета и интерлевкин-6. В групата на кърмачетата, изложени на хориоамнионит, недоносените бебета с BPD (бронхопулмонална дисплазия) имат по-ниски нива на кортизол в отговор на ACTH в сравнение с бебета без BPD.
Както вече беше споменато, при нормалния ход на бременността плодът не е изложен на високи концентрации на глюкокортикоиди до 30-32 седмици, HPA оста на плода се потиска от пасивния трансфер на малко количество кортизол от майката.
Активирането на HPA системата е критично за поддържане на хомеостазата и реагиране на стреса при новороденото. След раждането се наблюдава повишаване на нивото на катехоламините. Съдържанието им в кръвта на пъпната връв е 2-3 пъти по-високо от това в кръвта на майката и това ниво се запазва за 12 часа. Високото ниво на катехоламини в първите часове от живота е свързано със стрес при раждане, температурни колебания във външната и вътрешната среда, хипоксия и хипогликемия.
По време на раждането новороденото получава голямо количество глюкокортикоиди от майката, което води до потискане на синтеза на собствен ACTH в хипофизната жлеза. В тази връзка в постнаталния период се отбелязва значително намаляване на екскрецията и производството на глюкокортикоиди, което може да доведе до появата на клинични признаци на надбъбречна недостатъчност при детето. До 10-ия ден от живота синтезът на глюкокортикоиди се активира отново. Ако новороденото е здраво, този кратък рефрактерен период се понася добре, но ако детето е сериозно болно, се развива състояние на относителна надбъбречна недостатъчност.
Неадекватното освобождаване на кортизол до силен стрес при възрастни и деца, което води доотносителната надбъбречна недостатъчност се проявява като хипотония и сърдечно-съдова нестабилност с повишен риск от смърт.
Незрялостта на надбъбречната кора при VLBW недоносени бебета също може да доведе до относителна надбъбречна недостатъчност, проявяваща се с хипотония и лоша перфузия. Терапията с хидрокортизон води до повишаване на кръвното налягане при кърмачета с хипотония и ниски стойности на кортизола.
Характеристиките на функцията на надбъбречните жлези на плода са предпоставка за развитието на тяхната хипофункция при новородени с гестационна възраст до 30-32 седмици
Децата с ELBW (изключително ниско телесно тегло) имат по-лоша прогноза с по-ниски нива на кортизол и намален отговор към ACTH. Един възможен подход за намаляване на този риск при изключително недоносени бебета е да се намали излагането на стрес в интензивното отделение. Според рандомизирано проучване, използването на схеми за оптимизиране на околната среда и намаляване на стреса може да подобри резултатите за оцеляване на деца с ELBW.
Не е известно какво ниво на кортизол при недоносени бебета е диагностично и терапевтично значимо за развитието на относителна надбъбречна недостатъчност. Хипотонията като признак на ONN при бебета с ELBW е по-свързана с ниската гестационна възраст, отколкото с нивата на кортизол.
Някои силно недоносени бебета с неблагоприятни резултати може да имат ниски концентрации на кортизол, но този критерий сам по себе си не е достатъчен, за да се предвиди развитието на неблагоприятни резултати като BPD.
За да се гарантира оцеляването на недоносените бебета с ELBW, са необходими високи концентрации на техния собствен кортизол, много по-високивътрематочно ниво. Въпреки това, високите концентрации на кортизол в тази популация са свързани с тежка IVH, а изключително високите концентрации на кортизол са свързани с по-висока заболеваемост и смъртност. Това означава, че повишеното ниво на кортизол може също да служи като маркер за идентифициране на бебета с ELBW, най-уязвимите към неблагоприятни резултати. Постоянно високите концентрации на кортизол при недоносени бебета с VLBW могат да допринесат за нарушено алвеоларно развитие, което е отличителен белег на „нова BPD“ (клинично леки първоначални прояви на RDS, последвани от развитие на BPD). Този ефект е в съответствие с ролята на глюкокортикоидите за инхибиране на клетъчния растеж и пролиферация и насърчаване на диференциацията. Постоянно високите нива на кортизол може да са един от рисковите фактори за намаляване на обема на мозъка при недоносени бебета с ELBW в бъдеще.
Необходими са допълнителни изследвания, за да се определи оптималното време за проследяване на концентрациите на кортизол и да се изясни връзката им с усложненията.
Въпреки че нивата на кортизол, наблюдавани при изключително недоносени бебета, са много по-високи от тези на плода на същата гестационна възраст, те все още са много по-ниски от тези на тежко болни деца и възрастни. Серумните концентрации на кортизол могат да варират в широки граници по време на неонаталния период. Значително влияние върху нивото на циркулиращия кортизол оказват:
- степен на зрялост;
- физиологичен спад в серумната концентрация на кортизол в ранния следродилен период;
- ефектът от пренаталното приложение на кортикостероиди (степента на потискане на HPA оста е право пропорционална на общата доза пренатален дексаметазон и обратно пропорционална на времето между последната доза кортикостероиди и раждането);
- събития, свързани със стрес по време на раждане;
- нискооценки по Апгар;
- респираторен дистрес синдром;
- необходимостта от изкуствена вентилация на белите дробове;
- хипогликемия, инфекции и др.
По този начин, когато се интерпретира "нормален" или "адекватен" кортизолов отговор, трябва да се вземат предвид клиничните обстоятелства и наличието или отсъствието на признаци, предполагащи надбъбречна недостатъчност.
Децата с рефрактерна хипотония и истинска надбъбречна недостатъчност имат ниски серумни концентрации на кортизол. Ниските серумни концентрации на кортизол могат да показват надбъбречна недостатъчност при тежко болни недоносени бебета, но в същото време са доказателство за благополучие при относително здрави пациенти (постоянство на високи серумни концентрации на кортизол, вероятно признак на продължаващ стрес).
Най-големите трудности са при определяне на "нормалния" диапазон на кортизола при недоносени бебета непосредствено в следродилния период. При деца с ELBW при раждане нивото на кортизола е доста ниско (9,2-9,8 mcg / ml.) И типичното му увеличение не се наблюдава рано сутрин (вземането на кръвни проби за изследване при много недоносени новородени може да се извърши по всяко време на деня, тъй като те нямат дневен ритъм на секреция на кортизол).
Относителната надбъбречна недостатъчност се определя като концентрация на кортизол, която е твърде ниска, за да осигури отговор на стреса, в комбинация с клинични признаци на надбъбречна недостатъчност (ниско кръвно налягане, метаболитна ацидоза, повишени нужди от течности и нарушена функция на лявата камера). Както вече беше споменато, при много недоносени бебета, потискането на HPA оста от майчиния кортизол вероятно допринася за развитието на относителнанадбъбречна недостатъчност при стрес с клинични прояви на хипотония, олигурия и хиперкалиемия.
Отговорите на въпроса за нивото на кортизола, при което може да се развие надбъбречна недостатъчност, са двусмислени.
При критично болни възрастни произволната стойност на кортизола е 15-20 микрограма. на 100 мл. и при стабилни хемодинамични параметри, лекарят може да обмисли спиране на лекарството (риск от спонтанна чревна перфорация при високи нива на кортизол).
Някои резултати от клинични проучвания за употребата на глюкокостероиди при новородени:
При използване на глюкокортикоидна терапия (хидрокортизон) за лечение на хипотония при недоносени бебета се наблюдава подобрение на кръвното налягане, намаляване на необходимостта от употреба на вазопресори (намаляване на дозата и продължителносттаупотреба), намалявайки нуждата от коректори за обем.
Беше проведено двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване за оценка на ефикасността на хидрокортизола при лечението на рефрактерна хипотония и надбъбречна недостатъчност при VLBW недоносени бебета.
В проспективно проучване, недоносени и доносени бебета, които се нуждаят от приложение на допамин в доза> 15 mcg/kg/min. за поддържане на минимално приемливо кръвно налягане, получава интравенозен хидрокортизон в доза 2 mg/kg., След това 4 дози от 1 mg/kg. на всеки 12 часа.
Хидрокортизонът може да засили вазоконстриктивните ефекти на допамин и адреналин, вероятно чрез намаляване на тъканната перфузия. Дългосрочните ефекти на хидрокортизон върху неврологичния резултат са неизвестни. Намаленият кръвен поток може да бъде един от механизмите за неблагоприятни ефекти върху развитието на мозъка. Въпреки че рутинната и профилактична употреба на системни кортикостероиди не може да бъде препоръчана поради техните потенциални неблагоприятни ефекти, сравнително ниските дози хидрокортизон вероятно ще бъдат предпочитани пред високите дози дексаметазон за лечение на рефрактерна хипотония в животозастрашаващи ситуации.
Проучванията на профилактичен хидрокортизон са спрени поради увеличаване на честотата на спонтанна стомашно-чревна перфорация при комбинирано лечение с хидрокортизон и индометацин при недоносени бебета с ELBMT. Други възможни усложнения са артериална хипертония, хипергликемия, стомашен кръвоизлив, повишен риск от инфекция (кандидоза).
Децата, които са развили спонтанна стомашно-чревна перфорация, са имали по-високи начални нива на ендогенен кортизол (необходимостта да се контролира първоначалното ниво на кортизол в кръвта).
Въпреки липсата на доказателства за безопасност и различните подходи към предписването, употребата на хидрокортизон при новородени с VLBW след раждането се превърна в обичайна практика в много центрове. Продължават дискусии относно предимствата и недостатъците на следродилната употреба на кортикостероиди при недоносени новородени.