Проблемът с тънкия ендометриум и възможни решения uMEDp
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: тънък ендометриум, хроничен ендометрит, възприемчивост на ендометриума, безплодие, повтарящ се спонтанен аборт, IVF неуспех, естрогени, прогестогени, плацентарни лекарства, растежни фактори
Ендометриумът е уникална структура на женското тяло, предназначена да изпълнява репродуктивната функция. Пълното съзряване на ендометриума, неговата податливост (възприемчивост) и способността да влезе в адекватен "диалог" с продукта на зачеването са ключът към успешното начало и бременност. Нарушенията на имплантацията водят не само до дългосрочно безплодие и неуспехи на ин витро оплождането (IVF), но и до спонтанни аборти през първия триместър на бременността, повишен риск от преждевременно раждане и други ужасни усложнения (прееклампсия, синдром на забавяне на растежа на плода, плацентарна недостатъчност). Понастоящем тези усложнения се считат за следствие от недостатъчността на трофобластната инвазия, която се образува в ранните етапи на имплантиране на бластоциста.
Ендометриалната недостатъчност може да възникне в резултат на прекарани възпалителни заболявания на тазовите органи, промени в хормоналната хомеостаза, медицински манипулации и операции, свързани с травма на базалния слой на ендометриума. Една от най-важните причини за намаляване на репродуктивната функция е хроничният възпалителен процес в ендометриума. Това заболяване се характеризира с нарушаване на междуклетъчните взаимодействия, стромална склероза около съдовете, промени в тъканната ангиоархитектоника и исхемия [5]. При жени с хроничен ендометрит безплодието (предимно вторично) се диагностицира в почти 50% от случаите, а 37% от пациентите имат анамнеза за неуспешни опити за IVF (средно три опита натърпелив). Продължителното и често асимптоматично персистиране на инфекциозни агенти в ендометриума води до изразени промени в тъканната структура, предотвратявайки нормалната имплантация и плацентация, образувайки патологичен отговор на бременността, а също така причинявайки смущения в пролиферацията и нормалната циклична трансформация на ендометриума. Структурните последици от хроничния ендометрит са свързани с развитието на синехия в маточната кухина, чиято крайна степен е синдромът на Asherman [6].
Наред с дебелината на ендометриума, ехографските характеристики, по-специално признаците на трислойна структура, се считат за най-важният показател за неговата жизнеспособност. Доказано е, че дори при дебелина на ендометриума под 7 mm, наличието на трислойна структура може да осигури настъпване на бременност (24,4%) и ниска честота на спонтанни аборти през първия триместър, докато не са наблюдавани бременности при липса на признаци на трислойна структура [7].
Хистероскопията с биопсия и последващо хистологично изследване на ендометриума е признат за златен стандарт за оценка на състоянието на кухината и лигавицата на матката [8]. За визуална и морфологична диагностика обаче са достъпни само структурни промени в маточната кухина и хроничен ендометрит, което ограничава използването на този метод. Хистологичните критерии за тънък ендометриум все още не са разработени. Независимо от това, имунохистохимичното изследване разкрива редица промени, които характеризират това патологично състояние на лигавицата на тялото на матката.
Патофизиологичните характеристики на тънкия ендометриум са недостатъчен растеж на жлезистия епител, високо съпротивление на маточния кръвен поток, намалена експресия на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) и слаба васкуларизация [9]. Високосъпротивлението на потока в радиалните артерии може да бъде отключващ фактор, който повлиява неблагоприятно растежа на жлезистия епител, което води до намаляване на нивото на VEGF в ендометриума. Ниският VEGF води до изчерпване на ангиогенезата, което допълнително намалява съдовия кръвен поток в ендометриума. Този порочен кръг води до образуването на тънък ендометриум, което от своя страна се отразява неблагоприятно на възприемчивостта. Има доказателства, че високото съпротивление в кръвообращението на радиалните артерии в началото на менструалния цикъл може да бъде предиктор за тънък ендометриум, но механизмът за възникване на високо съпротивление в маточните артерии все още не е ясен.
Една от важните причини за образуването на тънък ендометриум е загубата на рецептори за стероидни хормони. Класическите геномни механизми на хормонално действие включват активирането на специфични ядрени рецептори, докато по-бързите биологични ефекти се медиират чрез мембранно свързани рецептори, включително G-протеин-свързани рецептори [10]. Наличието на последния в ендометриума не е доказано и експресията на естрогенния рецептор алфа и естрогенния рецептор бета е висока с доминирането на естрогенния рецептор алфа, който присъства както в епитела, така и в стромата на функционалния слой. При хората алфа плътността на естрогенния рецептор е най-висока по време на пролиферативната фаза, но намалява по време на секреторната фаза на цикъла. Епителните естрогенни рецептори бета също са намалени в секреторната фаза, те не се откриват в стромата, но присъстват в съдовия ендотел. И двата подтипа се намират в клетките около съдовете. Важно е, че в експеримента загубата на естрогенния рецептор алфа води до загуба на ендометриална чувствителност към естроген, докато изчезването на естрогенния рецептор бета не е придружено отпромяна в неговия фенотип и намаляване на плодовитостта [11].
Очевидно ендометриумът, подобно на много други телесни тъкани, се характеризира с ежедневен циркаден ритъм на генна активност [12]. Десинхронизирането на овариалния и ендометриалния цикъл може да доведе до загуба на възприемчивост на ендометриума без видима причина. Като цяло трябва да се признае, че все още сме много далеч от разбирането на причините за нарушаване на нормалния растеж на ендометриума и лечението на това патологично състояние най-често е емпирично.
Има няколко подхода за лечение на недостатъчност на пролиферативната/секреторна активност на ендометриума, за да се създадат благоприятни условия за развитие на бременността и да се сведат до минимум нейните възможни усложнения. Така че, когато се открие инфекциозен агент, се използват антибиотици или антивирусни средства, предписват се имуномодулиращи лекарства, хормони и лекарства, които подобряват микроциркулацията в тъканите.
През последните години бяха предложени много подходи за увеличаване на дебелината и подобряване на структурата на ендометриума, но нито един от тях не може напълно да реши проблема с възстановяването на нормалната функция на този орган. Най-простият и най-достъпен на пръв поглед изглеждаше методът на хормоналната терапия, основан на известната физиологична зависимост на растежа и функциите на ендометриума от нивото на яйчниковите стероиди. За съжаление, употребата на естрогени не доведе до очакваните резултати, въпреки че, разбира се, не естрогените са „виновни“ за това, а тяхната незаконна широко разпространена употреба, независимо от наличието на показания и без разбиране на фините физиологични механизми за регулиране на процесите в репродуктивната система.
Ендогенните и екзогенните естрогени засилват процесите на пролиферация, като едновременно с това активират възпалителния отговор, което предотвратява лечението на хроничниендометрит, но необходим за имплантиране. В тази връзка е необходимо да се подготви ендометриума за бременност на етапи. Предварителният етап включва изключване на вероятни причини за недостатъчен растеж и възстановяване на възприемчивостта, основният е действителното възстановяване на способността за зачеване в предвидения фертилен цикъл.
Предварителният етап включва антибиотична терапия за хроничен ендометрит и използване на имуномодулатори, както и други средства, които потенциално могат да възстановят възприемчивостта на ендометриума. При наличие на прекомерна пролиферация в комбинация с хроничен ендометрит изглежда логично да се използват прогестогени или средства, съдържащи прогестоген (след елиминиране на вероятния причинител на инфекциозно възпаление). Интересни данни, показващи възстановяването на възприемчивостта, са получени в резултат на изследване на морфофункционалното състояние на ендометриума при жени с безплодие и проста хиперплазия в комбинация с хроничен ендометрит след курс на лечение с индол-3-карбинол и интерферон [13].
Лечението на изтънения ендометриум обаче изисква различен подход. Тук е изключително важно да се спазва принципът на "пролиферация без възпаление". Възпалението може да възникне при системно действие на лекарства, които включват набор от цитокини и растежни фактори, които осигуряват активирането на Th2 клетъчния имунитет и растежа на лигавицата на тялото на матката. В тази връзка представлява интерес използването на хидролизат от човешка плацента под формата на интравенозни инжекции Laennec.
Лекарството Laennec се получава в резултат на многоетапна обработка и пречистване на плацентата по метода на молекулярно фракциониране и е единственото лекарство от човешка плацента за интравенозно приложение,регистриран в България. 2 ml ампула Laennec съдържа 112 mg хидролизат от човешка плацента.
Laennec има имуномодулиращи и хепатопротективни свойства. Тъй като нарушението на пролиферативните процеси в ендометриума в повечето случаи е свързано с персистиращ възпалителен отговор, прилагането на хидролизат от човешка плацента може да реши проблема с растежа на ендометриума, като същевременно потиска прекомерното възпаление.
Като хепатопротектор Laennec се използва за възстановяване на чернодробната функция и намаляване на нивата на липидите и холестерола, стимулиране на регенерацията на клетките, възстановяване на техния жизнен цикъл и синтетична активност, регулиране на апоптозата, подобряване на тъканното дишане, има противовъзпалително, антиалергично действие, предотвратява фиброза и сраствания, индуцира ангиогенеза. Очевидно повечето от тези свойства могат да повлияят положително на растежа на тънък ендометриум, по-специално, стимулиране на регенерацията и синтетичната активност на клетките, индукция на ангиогенезата, чието намаляване се счита за един от механизмите за образуване на тънък ендометриум.
По-рано докладвахме за динамиката на растежа на ендометриума и клиничната ефикасност на лечението с хидролизат от човешка плацента Laennec при пациенти с хроничен ендометрит и/или ендометриална недостатъчност в сравнение с имуномодулатори, хепатопротектори и витаминна терапия [14]. Проучването включва 64 жени на възраст от 23 до 39 години с безплодие или спонтанен аборт, рандомизирани в три групи. Първата група (n = 25) получи комплексна терапия с включване на хидролизат от човешка плацента Laennec интравенозно 6 ml в 250 ml физиологичен разтвор два пъти седмично (десет капки на курс за пет седмици). Второгрупа (n = 20) е предписан комплекс от терапия с включване на имуномодулатори и хепатопротектори. Третата група (n = 19) е преминала курс на предконцепционна подготовка под формата на приемане на стандартни мултивитаминови комплекси.
Изходното наблюдение показва сходни смущения в съзряването на ендометриума при всички пациенти. Надежден (стр