Промени в реологичните свойства на кръвта при пациенти с тиреотоксикоза
През последните години в литературата активно се обсъждат проблемите на нарушенията в системата на хемостазата при пациенти с патология на щитовидната жлеза. Наблюдава се повишена смъртност от сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания на фона на тиреотоксикоза. Механизмите, лежащи в основата на високата съдова смъртност при заболяване на щитовидната жлеза, остават неясни. Може би това са нарушения на хемокоагулацията, които са причината за това явление. Връзката между съсирването на кръвта и заболяванията на щитовидната жлеза е известна още в началото на миналия век. През 1913 г. Kaliebe описва случай на церебрална венозна тромбоза при пациент с хипертиреоидизъм, свързвайки тези заболявания за първи път. Сред починалите от тиреотоксикоза тромбоемболията се среща в 18% от случаите. Острият исхемичен мозъчен инфаркт е добре позната проява на тиреотоксично предсърдно мъждене, което е най-честото сърдечно усложнение на тиреотоксикозата и се среща при 10-15% от пациентите в сравнение с 4% в общата популация. Тези данни са от голямо клинично значение, тъй като разпространението на тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене поради тиреотоксикоза може да достигне до 15%. Въпреки това, предсърдното мъждене и последващият кардиоемболичен мозъчен инфаркт не са единствените патологични механизми на остра церебрална исхемия при заболявания на щитовидната жлеза. Някои проучвания отбелязват по-висока честота на тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене на фона на тиреотоксикоза в сравнение с нетиреотоксични аритмии. Описани са случаи на тромбоза на церебрални вени и синуси с изявена тиреотоксикоза. Връзката на тези две заболявания наистина е значителна, тъй като тромбозата на синусите и вените на мозъка е много рядко състояние с честота от 4 случая на 1милиона годишно Нарушения на параметрите на хемостазата се наблюдават на всички етапи при пациенти с патология на щитовидната жлеза.
Много фактори са отговорни за поддържането на хемостатичния баланс, включително хормони, които пряко влияят върху първичната и вторичната хемостаза. Влиянието на хормоните на щитовидната жлеза върху системата за коагулация - фибринолизата се дължи до голяма степен на взаимодействието на хормоните и техните рецептори. Известно е участието на трийодтиронин (Т3) в метаболизма, пролиферацията и диференциацията на клетките. Тези ефекти се медиират от ядрените рецептори на тиреоидния хормон. При изследване на ефекта на Т3 върху генната регулация в хепатомна клетъчна култура (HepG2) се открива неговият стимулиращ ефект върху производството на такива плазмени протеини като протромбин, ангиотензиноген, фибриноген, докато обратният ефект се наблюдава по отношение на плазминогена. Ниските нива на Т3 често се свързват с патология на сърдечно-съдовата система. Този хормон влияе върху съдовата резистентност, подобрявайки ендотелната функция. В проучване на S. Baumgartner-Parzer и др. Доказано е, че Т3 увеличава производството на фактор на фон Вилебранд (vWF), фибронектин, ендотелин-1 в култивирани ендотелни клетки. Прилагането на Т4 на експериментални животни е придружено от дозозависимо повишаване на ADP-стимулираната тромбоцитна агрегационна активност. Допълнителна информация за ефекта на хормоните на щитовидната жлеза върху коагулацията е получена от проучвания, проведени върху здрави хора. По този начин, когато тиреоидни хормони са били предписани на доброволци в продължение на 14 дни, е отбелязано ясно повишаване на плазменото ниво на фактор VIII, което се наблюдава и при тиреотоксикоза. В редица случаи на тромбоза на церебрални вени и синуси при пациенти с тиреотоксикоза се наблюдава и повишаване на нивото на фактор VIII. При предписване на терапия с L-тироксин при пациенти с хипотиреоидизъм,съкращаване на времето на кървене, намаляване на протромбиновото време и активираното парциално тромбопластиново време (APTT), повишаване на намалената активност на фактори VIII и vWF.
M. Homoncik и др. Разкрито е повишаване на базалното ниво на vWF и свързаното с това ускоряване на образуването на тромбоцитни тромби при пациенти с хипертиреоидизъм. След 8 седмици тиреостатична терапия с тиамазол, нивото на vWF спадна до нормални стойности и скоростта на образуване на тромби се забави. E. Coban et al. установяват повишаване на активността на vWF при субклинична тиреотоксикоза. Според литературата, vWF може да се разглежда като плазмен маркер за ендотелна дисфункция. Установено е, че vWF е свързан с риска от мозъчен инфаркт и съдови събития при пациенти с предсърдно мъждене.
Доста работа е посветена на изследването на нивото на фибриноген при патология на щитовидната жлеза. Повишените нива на фибриноген намаляват до нормални стойности след лечение с тиамазол в проучване на J. Burggraaf et al. F. Marongiu и др. установява при пациенти с дифузна токсична гуша повишаване на нивото на фибриноген и фибринопептиди А и Вβ 15–42, които са продукти на неговия метаболизъм. При възстановяване на еутироидизма стойностите на фибриногена не се различават от контролната група. Известно е, че Т3 участва на транскрипционно ниво в регулирането на синтеза на фибриноген, но други фактори също влияят върху него: ядрените рецептори PPAR участват в регулирането на фибриногенния ген, IL-6 стимулира експресията на β-субединица на фибриноген в култура на човешки хепатоцити. В популационно проучване на M. Dörr et al., което включва 4310 души, живеещи в регион с йоден дефицит, регресионният анализ разкрива, че ниското ниво на TSH е независим рисков фактор за повишаване на нивотофибриноген.
Едно интересно изследване на M. Horn et al. върху ефекта на супресивната терапия с тиреоидни хормони върху хемостазата при пациенти с рак на щитовидната жлеза. При 14 пациенти са взети кръвни проби за параметрите на хемостазата по време на супресивна терапия и в състояние на хипотиреоидизъм, когато L-тироксинът е отменен, за да се извърши сканиране с радиоактивен йод. Сравнени са хемостазиологичните параметри в състояние на хипер- и хипотиреоидизъм, както и с контролната група. При хипертиреоидизъм, в сравнение с хипотиреоидното състояние, се наблюдава повишаване на нивото на фрагменти на протромбин 1+2, фибриноген, фактор VIII, t-PA, PAI-1, докато стойностите на PAI-1 значително надвишават повишеното ниво на t-PA. Стойностите на протеин С и комплекса плазмин-антиплазмин са по-ниски, отколкото във фазата на хипотиреоидизъм. Нивата на фибриноген, протромбин 1+2, t-PA, PAI-1, PAI-1/t-PA при хипертиреоидизъм също надвишават контролните стойности. По този начин, на биохимично ниво, хормоните на щитовидната жлеза предизвикват протромботични и антифибринолитични ефекти. Li et al. изследва освобождаването на t-PA от васкуларните ендотелни клетки при 33 пациенти с болест на Graves-Basedow след венозна оклузия за 10 минути. Пациентите са прегледани повторно 30 дни след лечението с радиоактивен йод. При субекти, които не са лекувани с тиреостатици и тези, които остават хипертиреоидни след лечението, базалните нива на t-PA и освобождаването са значително по-ниски, отколкото в контролната група и при пациенти, които са постигнали еутиреоидизъм; в същото време имаше увеличение на PAI-1 и vWF. Има трудове, посочващи състоянието на хипокоагулация при хипертироидни състояния. Известно е, че тиреотоксикозата се характеризира с повишена консумация на витамин К-зависими коагулационни фактори II, VII, X поради ускоряване на метаболизма. Може би,при продължително повишаване на нивото на Т3 и Т4 се развива хипокоагулемия на потреблението, т.е. не е изключен вторичен произход на хипокоагулемия. Кървенето при хипертиреоидизъм може да бъде причинено от чупливост на капилярите, тежко увреждане на черния дроб, причинено от тиреотоксикоза, и вторична сърдечна недостатъчност. Обобщавайки ефекта на дисфункцията на щитовидната жлеза върху различни хемостатични параметри, може да се заключи, че хиперкоагулацията е налице при пациенти с тиреотоксикоза, докато тежкият хипотиреоидизъм се характеризира с тенденция към кървене. При субклиничен и лек хипотиреоидизъм някои изследователи, напротив, отбелязват повишен риск от тромбоза.
Обсъждат се няколко механизма на хиперкоагулация при тиреотоксикоза, като ендотелните клетки играят ключова роля. Ендотелът е метаболитно активна тъкан, която синтезира и секретира различни биологично активни вещества. При хипертиреоидизъм нивото на някои протеини, секретирани от ендотела, включително vWF, фибронектин, PAI-1, TFPI, е повишено и след лечението стойностите им се нормализират. При пациенти с тиреотоксикоза се наблюдава и повишаване на нивото на разтворимите адхезивни молекули ICAM-1, VCAM-1, E-, L- и P-селектини, други ендотелни молекули, като ендотелин-1, тромбомодулин. Според общоприетата гледна точка при физиологични условия образуването и отделянето на атромбогенни вещества преобладават над тромбогенните, което е предпоставка за резистентност към съдова тромбоза. Промените във функцията на щитовидната жлеза водят до ендотелна дисфункция и нарушаване на деликатния баланс в системата на коагулация и фибринолиза.В процеса на ендотелна активация голямо значение имат хипердинамичният тип кръвообращение, адренергичната нервна система и цитокините. Характерно затип тиреотоксикоза на кръвообращението с увеличаване на сърдечния дебит води до увеличаване на напрежението на срязване в кръвоносните съдове. Ендотелът съдържа "механосензори", които реагират на въздействието на хемодинамичните фактори. Стресът на срязване модулира експресията на ендотелни гени и по този начин влияе върху синтеза на тромборегулатори.
Активирането на автономната нервна система и адренергичните стимули при условия на тиреотоксикоза водят до повишаване на серумната концентрация на vWF, t-PA и фактор VIII. В някои проучвания β-блокерите предотвратяват повишаването на vWF и фактор VIII в отговор на адреналинова стимулация. Въпреки това, в други проучвания, когато се предписват β-блокери, за разлика от тиреостатиците, не се наблюдава намаляване на повишените стойности на ендотелните протеини. Възможно е цитокините да са медиатори на активирането на ендотелните клетки. В литературата се съобщава за повишаване на vWF в отговор на излагане на IL-6, а дългосрочното стимулиране с IL-1 води до повишено освобождаване на vWF от ендотелните клетки. Някои цитокини (IL-1, TNF-α) потискат фибринолитичната активност на кръвта, главно чрез увеличаване на синтеза и секрецията на PAI-1. TNF-α самостоятелно или в комбинация с INF-γ участва в регулацията на транскрипцията на гликопротеин Ibα (GP Ibα), който осигурява взаимодействието на vWF с ендотела. При пациенти с тиреотоксикоза се повишават нивата на TNF-α, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12. Промените в серумното ниво на цитокините могат да доведат до нарушено освобождаване на вещества, секретирани от ендотела, което е в основата на хиперкоагулацията.
Аргинин вазопресин (AVP) се счита за медиатор, който причинява повишаване на vWF при хипертиреоидизъм. Хипертироидните пациенти имат високи нива на AVP в сравнение с контролните пациенти. След корекция на тиреоидния статус, стойности на AVPсе връщат към нормалното. Инфузията на AVP или неговия аналог дезмопресин води до повишаване на плазмената концентрация на vWF при здрави индивиди. Въз основа на това се предполага, че повишаването на нивото на хормоните на щитовидната жлеза причинява повишаване на концентрацията на ендогенния AVP и съответно хиперкоагулация.Съществува и алтернативна теория, която предполага намаляване на активността на фибринолизата като причина за хиперкоагулация при тиреотоксикоза. Основава се на факта, че при пациенти с хипертиреоидизъм нивото на t-PA е намалено и концентрацията на неговия инхибитор PAI-1 е повишена. Възможно е този механизъм да е в основата на хиперкоагулацията при тиреотоксикоза. Въпреки направените проучвания и предположения обаче, причините, лежащи в основата на хиперкоагулацията при тази патология, остават неразбрани и имуноцитокиновите механизми се разглеждат в патогенезата на хемостатичните нарушения заедно с директния ефект на тиреоидните хормони върху хемостазата. Последното предположение се подкрепя от многопосочността на нарушенията на хемокоагулацията при хипо- и хипертиреоидизъм, както и нормализирането на повечето параметри на хемостазата при възстановяване на еутироидизма. Въпреки това, идиопатичната тромбоцитопенична пурпура, гигантоклетъчният артериит, вторичният антифосфолипиден синдром, придобитата тромбофилия в някои случаи са свързани с автоимунни заболявания на щитовидната жлеза. Вероятно както директното нарушение на хормоналния статус, така и автоимунните механизми променят патофизиологичните процеси на първична и вторична хемостаза, което води до кървене и тромбоза.
Въпреки това, връзката между хормоните на щитовидната жлеза и коагулационната система често се пренебрегва от клиницистите. Въпросът за необходимостта от коригиране на хемостазиологичните нарушения при пациенти стиреотоксикоза, което е особено важно при висок риск от тромбоза. Известно е, че предсърдното мъждене е пряко свързано със състоянието на хиперкоагулация, ако се появи на фона на тиреотоксикоза, рискът от тромбоемболия е още по-висок. Подобна опасност съществува в случай на комбинация от имунна тиреотоксикоза с автоимунна офталмопатия, ако е необходимо да се използват високи дози глюкокортикостероиди, които също предизвикват състояние на хиперкоагулация. Описани са клинични случаи на тромбоза на вените, синусите на мозъка, тромбоемболия на белодробната артерия, бъбречните съдове при пациенти на кортикостероидна терапия. Към днешна дата решението за предписване на антитромботична терапия при пациенти с тиреотоксикоза и предсърдно мъждене се основава на съществуващите рискови фактори за мозъчен инфаркт. По този начин при пациенти с хипертиреоидизъм се наблюдават различни нарушения на коагулацията и фибринолизата и могат да се проявят като субклинични лабораторни промени, както и клинично значими нарушения на коагулацията. Необходими са нови качествени изследвания на този проблем с изследване на рентабилността на коригиращата терапия.