Радиочувствителност на имунокомпетентни клетки
Клетъчен тип: (Gy) Хематопоетични плурипотентни стволови клетки 0,9-1,0 Гранулоцитни прекурсорни клетки 1,15-1,20 Кръвни неутрофили повече от 15,0 Моноцитни прекурсорни клетки 1,12-1,17 Кръвни моноцити 10,0-15,0 NK клетки (естествени клетки убийци повече от 10,0 Лимфоцитен прекурсор sor клетки: ранен етап 0,5 -0,8 късен етап 1,3-1,9 Кръвни лимфоцити: Т-лимфоцити 1,3-2,5
В-лимфоцити 1,2-1,8 Тимоцитни прогениторни клетки - камбиални тимусни клетки 2,5-3,7 Епителни клетки на тимуса 8,0-10,0 Дендритни клетки на тимуса 2,0-4,0
Въздействието на радиацията върху лимфоидната тъкан води не само до смъртта на лимфоцитите, но също така причинява значителни промени в тяхната функционална активност. Това от своя страна може да доведе до изкривяване на имунния отговор както в краткосрочен, така и (което е особено важно) в дългосрочен период след излагане на радиация.
Така че, още в следващите няколко минути или часове след облъчването, както В-лимфоцитите, така и особено Т-лимфоцитите, се характеризират със загуба на клетъчни рецептори за различни антигени, присъстващи на тяхната повърхност, което е свързано с намесата на йонизиращото лъчение в пренареждането на TCR гени (антиген-разпознаващ рецептор на Т-лимфоцити). Пострадиационната промяна в експресията на адхезионните молекули води до нарушаване на разпределението на лимфоцитите в кръвта и лимфоидните органи и всъщност нарушава пространствената организация на имунната система.
Още в ранните етапи след облъчването способността на В-лимфоцитите да произвеждат специфични имуноглобулини в отговор на антигенна стимулация е значително намалена. Това инхибиране пряко корелира с динамиката на обезлюдяването на лимфоидните органи и е най-силно изразено в случай наинжектиране на антиген след 1-2 дни. след облъчване. С въвеждането на антигена малко преди облъчването, производството на антитела може дори да се увеличи. В случай на предварителна имунизация преди излагане на радиация, "вторичният отговор" на повторното въвеждане на антигена след излагането не е значително нарушен.
Друг непосредствен резултат от излагането на радиация е намаляването на пролиферативната активност на Т-лимфоцитите, техните миграционни свойства и способността да инактивират несингенните CFU. Смъртта в резултат на облъчване на Т-лимфоцитите е придружена от намаляване на техните цитотоксични функции в организма, което се проявява чрез потискане на някои реакции на свръхчувствителност от забавен тип, реакции от типа "присадка срещу гостоприемник" и др. Тежестта на инхибирането на тези реакции зависи до голяма степен от нивото на функционална активност на Т-лимфоцитите, което се потиска вече след ir. радиация в дози 0,15-0,20 Gy.
Излагането на йонизиращо лъчение води до дисбаланс на Т-хелперите от класовете TH2 и TH3, които определят съотношението на клетъчно-медиираните и хуморалните компоненти на имунния отговор, както и редица прояви на имунопатология. Спомнете си, че продуктите на TH3 - интерлевкин-2, γ-интерферон, β-туморен некротичен фактор - осигуряват развитието на клетъчен имунитет, а продуктите на TH3 - интерлевкин-4, -5, -10 - служат като медиатори на хуморалния отговор. Тези клетки са в съотношение на антагонизъм, осъществяван с участието на γ-интерферон и интерлевкин-10.
Thl диференциацията се поддържа от макрофагите чрез производството на интерлевкин-12, а развитието на TH3 се регулира от интерлевкин-4. От своя страна продуктът Thl γ-интерферон стимулира активността на макрофагите.
Излагането на йонизиращо лъчение значително променя функционалната структураимунната система, измествайки баланса на TH2/TH3 първо към TH2, а в дългосрочен план към TH3. Последицата от това е преобладаващото потискане на антибактериалната защита и други форми на хуморален имунитет, наблюдавани в ранните етапи след облъчване, което заедно с други фактори (лимфоцитопения и гранулоцитопения, нарушена функционална активност на макрофагите и др.) е причина за развитието на синдром на инфекциозни усложнения по време на разгара на острата лъчева болест. В дългосрочен план инхибирането на TH2, зависимо звено на имунната система, се проявява чрез отслабване на противотуморния имунитет, антивирусна резистентност, намаляване на защитата на организма срещу патогени на туберкулоза, проказа, редица паразитни заболявания, увеличаване на склонността към алергични процеси и др. Установено е, че колкото по-голяма е зависимостта на имунния отговор от тимуса, толкова по-силен е ефектът на радиа действие. Ефектът на йонизиращото лъчение върху тимус-зависимата връзка на имунната система се състои от директен ефект върху Т-клетките и индиректен ефект през стромата на тимуса. Активността на тимусната строма в ранните етапи след облъчване може да се увеличи, а в по-късните периоди, като правило, тя се потиска, което е придружено от ускорено прехвърляне на тимусните сили към периферната част на имунната система и развитието на прояви на имунологично стареене , В ранния пострадиационен период също се увеличава вероятността от развитие на автоимунни реакции, чиято тежест се увеличава с увеличаване на дозата на радиация. Но автоимунните процеси се проявяват и късно след облъчване, както и под действието на ниски дози радиация. Редица изследователи смятат, че за ниски дози и интензитет на йонизиращо лъчение развитието на автоимунни процеси е още по-характерно, отколкото за последствията от облъчване при високи температури.дози. Под действието на високи дози йонизиращо лъчение, което убива голяма част от лимфоцитите, се нарушава образуването на антиген-разпознаващия механизъм. Клетките, които определят селекцията на тимоцитите, се различават значително по своята радиочувствителност: епителните клетки са устойчиви на радиация при дози до 8–10 Gy, докато дендритните клетки умират вече при дози от 2–4 Gy. В това отношение процесът на положителна селекция е относително радиоустойчив и ниските дози облъчване могат дори да повишат неговата ефективност. Напротив, процесът на отрицателна селекция се нарушава вече под действието на относително ниски дози радиация, в резултат на което част от автореактивните клонове могат да бъдат запазени и впоследствие да станат източник на автоагресия. В късните периоди след облъчването могат да пострадат не само дендритните, но и тимусните епителни клетки. Това се дължи на смъртта на техните относително радиочувствителни предшественици - делящи се камбиални клетки (D0 за тях е 2,5-3,7 Gy). В резултат на това броят на диференцираните
Т-лимфоцитите, общият брой на тимоцитите намалява (подобен процес се наблюдава при стареене) и в резултат на това се увеличава вероятността от развитие на автоимунни и туморни процеси.
Друг фактор, водещ до прогресиране на автоимунни процеси в облъчен организъм, е ранната пострадиационна смърт на специална популация от супресорни клетки, които инхибират образуването на естествени автоантитела към ендогенни вещества от В1 клетки. Елиминирането на тези клетки чрез облъчване, а те умират вече при дози от 4-6 Gy, води до увеличаване на производството на естествени автоантитела и в резултат на това до развитие на органоспецифични автоимунни процеси.
Важен аспект от ефекта на йонизиращите лъчения върху имунитета е и ефектът им върхусистема от цитокини - продукти на активирани клетки на имунната система, които играят ключова роля в регулацията на хематопоезата и междуклетъчното взаимодействие по време на развитието на възпалението и имунния отговор. Ефектът на радиацията върху тази система силно зависи от природата на клетките, произвеждащи цитокини. По този начин образуването на лимфокини in vivo се потиска поради масивната смърт на лимфоцитите, които ги произвеждат, въпреки че самият процес на производство на цитокини може да бъде стимулиран от радиация (както е случаят с интерлевкин-2). В същото време излагането на йонизиращо лъчение води до увеличаване на производството на интерлевкин-1, -6 и фактор на туморна некроза от макрофаги, стромални и епителни клетки на тимуса. По този начин йонизиращото лъчение оказва значително влияние върху имунната система, предизвиквайки широк спектър от нейни реакции - от промени в регулацията на имунния отговор до смъртта на имунокомпетентни клетки. По този начин промяната в експресията на адхезионните молекули, водеща до нарушения в разпределението на лимфоцитите, нарушава пространствената организация на имунната система. Неговата времева организация е нарушена поради намесата на радиацията в процеса на пренареждане на TCR гените, увреждането на епитела на тимуса и свързания с него „превод
имунологичен часовник” към стареенето. Възстановяването на имунната система след облъчване може да бъде придружено от запазване на функционална недостатъчност.
92.Контрол и регулиране на имунния отговор: значението на невроимуноендокринните взаимодействия.
Хомеостаза на регенеративната, ендокринната и имунната системи. Те имат общ организационен признак: 1. Имат централни и периферни отдели 2. Всички системи регулират своята функция и функцията на организма като цяло чрез регулаторни молекули (невротрансмитери, хормони, цитокини) 3. Всяка система има рецепторисамо към неговите регулаторни молекули, но и към регулаторите на други системи (хипоталамусът и хипофизната жлеза са рецептори за цитокини). Благодарение на това се осъществява комплексна регулация на всички хомеостатични системи. Степента на съвместимост на реакцията на тези системи варира. Ако е оптимално, тогава има мобилизиране на всички хомеостатични реакции, насочени към противодействие на увреждащия фактор. Всеки хормон или невротрансмитер има свой собствен ефект върху определени етапи на AI. Смята се, че предимно стимулиращият ефект върху imm. сист. оказват: самаматотропин, инсулин, пролактин, прогестерон, алфа-ендорфин. Инхибиторно действие: адренокортикотропин, кортизол, адренергични ефекти, други полови хормони (естроген, естрадиол, тестостерон и др.), бета-ендорфини. Невъзможно е да се каже със сигурност какъв ефект се оказва.
93.Контрол и регулиране на имунния отговор: значението на химичната структура на антигена, неговата доза и пътя на проникване в организма за развитието на имунния отговор. Ролята на цитокините и клетките на микросредата в контрола и регулирането на имунния отговор.
При регулацията на IR върху специфичен AG имат значение химичният състав на AG, неговата доза, пътищата на навлизане и цитокиновият профил на клетките в микросредата.Химическият състав определя основния MEch на AI. Ако АГ има белтъчен характер, значи е тимус-зависим. Представянето му се осъществява от молекули МНС, което допринася за образуването както на клетъчни форми на IO, така и на хуморални.Такива антигени причиняват образуването на имунна памет. С отговор на дъвка към тях, вие сте AT от всички класове, с първия IO, първият прод-Xia IG-M, след това G, а с вторичния, веднага vyp-sya G. Полизахаридите и липидните AG и техните комбинации са представени в CD1 мола. Тези AH са независими от тимуса по време на AI, хелперите не се активират върху тези AG, AI е хуморален, произвеждат се антитела,клетъчната памет не се формира. При комбиниран състав, разцепването се случва в APC и се появяват изолирани IR за всеки компонент на AG. Дозатана AG също е изключително важна. За по-голямата част от АГ техните прекалено ниски концентрации изобщо не инициират ИР, изключително високи концентрации - клетката е в състояние на анергия и ИР също не се инициира. Екстремните дози (+ и -) в повечето случаи инициират cl форма на AI, а средните - хуморална. В условията на хранене AG не е констант.пътят на проникване е важен, тъй като различните тъкани на тялото не осигуряват еднакъв отговор. Способността на различните тъкани да инициират IR е много разнообразна и се определя от наличието на APC и техните видове. Най-полезно е през кожата. Дендритните клетки са концентрирани в кожата, те са отлични APC, които са способни да инициират IR на различни механизми. Мукозните мембрани на стомашно-чревния тракт, дихателните пътища и пикочно-половата система са адаптирани към хуморалния IO.M \ O произвежда цитокини, които поддържат IO. Когато се освободи в кръвта, AI се развива в далака.Цитокините се произвеждат както от APC, така и от клетките на микросредата, в зависимост от природата и дозата на AG. Цитокиновите профили на клетъчните и хуморалните механизми на IO са антагонистични един към друг. Това означава, че в повечето случаи механизмът на IR се определя от цитокините, които се съдържат в тъканите. Ако IL-12 и гама-Ifn, тогава помощниците-0 се диференцират в помощници-1, които произвеждат IL-2 и гама-Ifn, определяйки клетъчния механизъм на развитие на IO. Ако в тъканите има IL-4, тогава помощници-2, които синтезират IL-4,5,6,9,13 и определят хуморалния механизъм на IO.
Дървена опора с една колона и начини за укрепване на ъглови опори: VL опорите са конструкции, предназначени да поддържат проводници на необходимата височина над земята, водата.