Regorafenib е нова линия терапия, която позволява удължаване на живота на пациенти с mCRC и GIST
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: колоректален рак, стромални тумори, регорафениб
Основни подходи за лечение на метастатичен колоректален рак
През последното десетилетие, чрез използването на комбинация от лекарствени методи и нови таргетни лекарства, беше възможно значително да се подобри продължителността на живота на пациентите с метастатичен CRC (mCRC) и да се увеличи средната обща преживяемост до две години.
Таргетната терапия с mCRC използва лекарства с различни механизми на действие: анти-EGFR моноклонални антитела, цетуксимаб и панитумумаб, антиангиогенни лекарства бевацизумаб, афлиберцепт и инхибитор на множествена тирозин киназа регорафениб.
Антиангиогенните лекарства bevacizumab и aflibercept се използват в първата и втората линия на терапия за mCRC и след прогресия на заболяването, анти-EGFR лекарствата cetuximab и panitumumab се използват в първата, втората и следващите линии при пациенти с mCRC с див тип RAS. Инхибиторът на тирозин киназата регорафениб е ново перорално мултикиназно лекарство, което действа при пациенти с mCRC след прогресия на заболяването при стандартна терапия.
Бевацизумаб е първото антиангиогенно противораково лекарство, одобрено за употреба едновременно с химиотерапия при mCRC и други тумори. Ефективността му в комбинация с различни терапевтични схеми (FOLFOX, IFL, XELOX, FOLFIRI, FOLFOX4 и др.) в първа и втора линия на терапия при пациенти с mCRC е потвърдена от резултатите от множество проучвания.
Индивидуализирането на лечението на mCRC включва търсене на специфични маркери, които позволяват прогнозиранеефективността на терапията. Тези маркери са предназначени да идентифицират пациенти с CRC, които са най-чувствителни към определени таргетни лекарства. Ако все още не съществуват такива маркери за антиангиогенна терапия, тогава за анти-EGFR терапия това е определянето на статуса на RAS мутация.
Съгласно актуализираните препоръки на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO), при избора на първа линия терапия с mCRC първо се оценява състоянието на пациента. Освен това първичните резектабилни метастази се подлагат на операция, след което се изследва молекулярният профил на тумора. При див тип RAS се предписва химиотерапевтичен дублет с моноклонални антитела, при мутирал RAS - комбинация с бевацизумаб, при BRAF мутация - триплет + бевацизумаб.
При вземане на решение за последващи линии на терапия е необходимо да се вземе предвид ефективността на лекарството, резектабилността на метастазите, биологичните фактори, влияещи върху избора на терапия, профила на безопасност на предишни схеми на лечение, поносимостта, възрастта на пациента и соматичния ECOG статус, съпътстващи заболявания, прогресия на заболяването или резистентност, мнение на пациента.
Днес е ясно, че многоцелевите лекарства, ефективни при различни тумори, ще получават все по-широко клинично приложение. Виден представител на такива лекарства е регорафениб, нов перорален мултикиназен инхибитор, който действа върху ангиогенезата, онкогенезата и туморната микросреда 2 .
Проучванията показват ефективността на регорафениб при пациенти с mCRC след неуспех на предишна стандартна терапия.
В проучването CORRECT пациентите с mCRC са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават регорафениб плюс оптимално поддържащо лечение (OPT) иплацебо група + OPT 2. Установено е, че общата преживяемост (p = 0,0052) е статистически значимо по-добра в групата на регорафениб, отколкото в групата на плацебо. Подобни резултати са наблюдавани в проучването CONCUR (фиг. 1) 3 .
Положителни резултати за регорафениб са получени в голямото проспективно проучване CONSIGN с едно лечение (n = 2872) (Фиг. 2) 4 . Регорафениб се прилага в доза от 160 mg веднъж дневно през първите три седмици от всеки четириседмичен цикъл на лечение. Лечението с регорафениб е продължило до настъпването на едно от следните събития: радиологична или клинична прогресия на заболяването, смърт, неприемлива токсичност, оттегляне на съгласието, решение от лекуващия лекар, че прекратяването на терапията е в най-добрия интерес на пациента.
Безопасността на лечението е анализирана 30 дни след последното посещение на пациента. Получените данни потвърждават профила на безопасност на регорафениб в голяма група пациенти с mCRC, които показват признаци на прогресия на заболяването в края на стандартната терапия.
Фигура 3 сравнява средната преживяемост без прогресия (PFS) в изпитванията CORRECT и CONSIGN.
Резултатите от тези проучвания доведоха до включването на регорафениб в стратегия от трета линия за лечение на метастатичен колоректален рак, независимо от статуса на RAS. Лекарството вече е въведено в клиничната практика, включено е в препоръките на Българското дружество на онколозите-химиотерапевти (RUSSCO) и ESMO (фиг. 4).
Метастатичен колоректален рак. Състоянието на проблема в Свердловска област
Жените в напреднала възраст преобладават сред пациентите с CRC. Пикова заболеваемостнаблюдавани на възраст 60-69 години. Като цяло пациентите на възраст над 60 години представляват 80% от случаите на CRC. Благодарение на ранната диагностика и подобреното качество на лечението през последните 15 години, беше възможно да се намали едногодишната смъртност и да се увеличи петгодишната преживяемост при пациенти с колоректален рак. В резултат на това броят на наблюдаваните пациенти се е увеличил от 6961 на 10 994. Това са тези, на които е оказана медицинска помощ своевременно.
Методите за ранна диагностика могат да увеличат честотата на откриване на CRC в първите два етапа на заболяването. През последните 15 години броят на пациентите с рак на ректума в стадий I-II се е увеличил повече от два пъти и възлиза на 60%. Болните от рак на дебелото черво са около 45%. Въпреки това, процентът на пациентите с CRC III-IV стадий е все още висок.
Както показват резултатите от многобройни проучвания, развитието на лекарствената терапия за mCRC под формата на комбинация от съвременни химиотерапевтични схеми и таргетни лекарства е увеличило средната обща преживяемост от 12,6 на 26 месеца. Използването на таргетна терапия при наличие или отсъствие на мутирал RAS увеличава средната обща преживяемост до 41 месеца. С въвеждането на регорафениб в клиничната практика тази цифра със сигурност ще се увеличи.
В момента в Свердловска област има четири програми за осигуряване на лекарства на населението (ONLS) - федералната програма ONLS за хора с увреждания, регионалната програма, програмите за задължително медицинско осигуряване и високотехнологични медицински грижи. Последните две позволяват използването не само на съвременни химиотерапевтични схеми, но и на таргетна терапия.
От 2002 г. в Свердловския онкологичен център се използват по-интензивни режими на химиотерапия. През 2010 г. стана възможно включването в схемителечение на пациенти с mCRC таргетни лекарства.
В заключение V.V. Петкау заяви, че поради ранната диагностика и използването на съвременни методи на лечение в района на Свердловск през последните години, на фона на увеличаване на заболеваемостта, се наблюдава тенденция към увеличаване на откриването на CRC в първите два етапа и петгодишната преживяемост на пациентите.
Ефикасност и място на регорафениб при mCRC
Според лектора пациентите, които са получили и трите активни химиотерапевтични препарата, живеят значително по-дълго. За повечето пациенти последователността на лекарствата и броят на линиите нямат значение.
Несъмнено за много пациенти с mCRC първата линия химиотерапия е най-важният етап, когато комбинациите от FOLFOX/FOLFIRI с антиангиогенни лекарства или инхибитори на EGFR се считат за най-предпочитани по отношение на увеличаване на PFS с 9-11 месеца. Тези комбинации са разумни и във втория ред, тъй като те позволяват да се увеличи преживяемостта без прогресия средно с 4-7 месеца.
Какво може да се предложи на пациентите от третата линия на терапия?
Възможно е повторна употреба на предишната терапия, ако е имало ефект и "светлина", и да се постигне стабилизиране на процеса. Може да се предпише лечение с EGFR инхибитор самостоятелно или в комбинация с иринотекан при липса на KRAS, NRAS, BRAF мутации или да се използва някоя от по-старите схеми (митомицин С, томодекс, гемцитабин и др.).
Днес в арсенала на онколог се появи нова ефективна терапевтична възможност - мултикиназният инхибитор регорафениб (Stivarga), който има множество противотуморни ефекти, включително антиангиогенни.
Международното рандомизирано проучване CORRECT сравнява ефективността на комбинацията от регорафениб и оптимална поддържаща терапия (OPT)с ефективността на комбинация от плацебо и OPT при пациенти с mCRC в случай на неуспех на предишна терапия 2 . Проучването включва 760 пациенти (114 центъра от 16 държави), които са изчерпали предшестваща терапия от първа, втора и дори трета линия (флуоропиримидин, бевацизумаб, иринотекан, оксалиплатин, панитумумаб/цетуксимаб), която са прекратили поради прогресия на mCRC.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на регорафениб (160 mg/ден на ден 21 на всеки 28 дни) + OPT и плацебо + OPT.
Показано е предимството на регорафениб при постигане на контрол на заболяването под формата на стабилизиране и намаляване на размера на туморните огнища: контролът на заболяването в групата на регорафениб и OPT се наблюдава при 41% от пациентите, в групата на плацебо и OPT - при 14,9%. Медианата на PFS (вторична крайна точка) е статистически значимо по-висока в групата на регорафениб - 1,9 месеца, в групата на плацебо - 1,7 месеца (95% доверителен интервал (CI) 0,42-0,58; p 5. Установено е, че регорафениб повишава средната PFS и действа независимо от KRAS статуса. Наличието или отсъствието на мутации в KRAS и BRAF гените не влияят на ефективността на лекарството.
Регорафениб има предвидим и контролируем профил на безопасност. На фона на употребата му, почти половината (47%) от пациентите са развили синдром ръка-крак, една трета е развила диария, кожна токсичност под формата на обрив или мукозит. Въпреки това, в повечето случаи тези нежелани реакции са от степен 1-2 и са наблюдавани през първия месец от лечението. Промяната на дозата на лекарството е необходима в 67% от случаите, анулирането - само в 8,2% от случаите.
Въз основа на данни от проучването CORRECT е анализирана зависимостта на нежеланите реакции от времето на приемане на лекарствата. Изследвано е времето между началото на лечението и първото развитие.нежелани събития и тяхната максимална тежест. Нежеланите реакции се развиват в началото на лечението. Средното време е 14,0-23,5 дни.Оценката на динамиката на честотата на страничните ефекти показва, че токсичността не се натрупва или увеличава по време на лечението.
Тъй като максималната токсичност се развива по време на първия курс на лечение, важно е да се наблюдава състоянието на пациента поне веднъж на всеки една до две седмици. С развитието на палмарно-плантарна реакция е необходимо да се намали дозата на лекарството, да се направи почивка в лечението или да се предпише спомагателно лечение. За да направите това, можете да използвате практическите препоръки за лекарствено лечение на синдрома ръка-крак, разработени от RUSSCO 6 .
Качеството на живот на пациентите в проучването CORRECT е сравнимо между групите на регорафениб и плацебо.
По този начин regorafenib има антитуморен ефект, без да нарушава качеството на живот на пациентите с mCRC.
Лекторът представи алгоритъма за коригиране на дозата на регорафениб (фиг. 7):
Regorafenib се предписва на пациенти със задоволително състояние (ECOG 0-1, очаквана продължителност на живота най-малко три месеца) и пациенти, които са получили флуоропиримидини, оксалиплатин, иринотекан, анти-VEGF терапия и анти-EGFR антитела (див тип RAS), т.е. с изчерпани възможности за друга терапия (фиг. 8).
Според препоръките на National Comprehensive Cancer Network (NCCN) и RUSSCO регорафениб се използва в третата и четвъртата линия на терапията с mCRC. Според А.А. Трякин, в някои случаи регорафениб може да се използва в първите два реда: „Ако пациентът е получил FOLFOX адювантно след резекция на първичния тумор и е отбелязана прогресия, тогава FOLFIRI и бевацизумаб ие настъпила отново прогресия, тогава регорафениб може да се счита за терапия от втора линия.“ Трудността се състои в това, че лекарството трябва да се предписва, след като пациентът е получил всички видове терапия. Под 20% от пациентите с mCRC обаче получават таргетна терапия у нас.
Второто рандомизирано проучване CONCUR оценява ефикасността на регорафениб при голяма популация пациенти с mCRC (n = 204) от Азия 3 . За разлика от проучването CORRECT, проучването CONCUR не е имало строги изисквания за предшестваща таргетна терапия (40% не са имали). Резултатите демонстрират значителни ползи за общата преживяемост с терапията с регорафениб. Най-голяма полза от приложението му се наблюдава при пациенти, които преди това не са получавали таргетна терапия (фиг. 9).
Анализът на резултатите от редица проучвания за ефективността на късната терапия показва сходна ефикасност на анти-EGFR антителата и регорафениб. В допълнение, след регорафениб, пациент с mCRC може да получи друга терапия. В проучването CORRECT 26% от пациентите са получили химиотерапия след спиране на регорафениб. Контролът на заболяването при следващите линии на терапия е постигнат при 60%. Дори ако е наблюдавана прогресия на заболяването по време на стандартната терапия, повторното му използване след регорафениб може да бъде ефективно. В тази връзка се обсъжда въпросът за потенциалната способност на регорафениб да възстанови чувствителността към последваща химиотерапия.
Обобщавайки казаното, А.А. Трякин формулира следните заключения:
- третата линия и последващата терапия с mCRC трябва да се основават на резултатите от ефективността на предишната терапия;
- регорафениб обикновено се прилага в третата и четвъртата линия на терапията, но понякога и по-рано;
- ефективността на регорафениб не зависи от мутационния статус на тумора;
- предишната терапия с регорафениб не намалява ефективността на последващото лечение;
- regorafenib е нова линия на терапия, която позволява удължаване на живота на пациенти с mCRC.