Ретиноидно отравяне и неговите странични ефекти
Ретиноидитеса производни на витамин А, които са ефективни при лечението на хиперкератозна генодерматоза, псориазис и акне. Синтетичните аналози на витамин А се появяват в началото на 60-те години. Към днешна дата са известни повече от 1500, като два са широко използвани през устата в САЩ и Европа - изотретиноин и етретинат.
Системното приложение на тезисъединениячесто е свързано с нежелани реакции от страна на кожата и лигавиците, с интоксикация на очите, черния дроб и аномалии в състава на серумните липиди. Тератогенните свойства на всички ретиноиди ограничават употребата им при жени в детеродна възраст. Ефектите от хроничната интоксикация включват скелетни аномалии (дифузна идиопатична хиперостоза и преждевременно затваряне на епифизите).
Докладиза предозиране с изотретиноинсъобщават за леки симптоми и без смъртни случаи. Всички пострадали са се възстановили след симптоматично и поддържащо лечение.
Синтетичните производни навитамин А, предлагани на пазара в Европа и САЩ, включват изотретиноин (13-цис-ретиноева киселина, RO Accutane) и етретинат (Ti-gason, Tegison). Те се използват предимно за лечение на широк спектър от кожни заболявания, но също така са полезни при лимфопролиферативни заболявания, някои форми на левкемия и извънкожни злокачествени заболявания.
Ретиноиди: a) Неароматни ретиноиди (първо поколение): Третиноин (ретиноева киселина) Изотретиноин (13-цис-ретиноева киселина)
б) Моноароматни ретиноиди (второ поколение): етретинат ацитретин (САЩ), етретин (Европа)
c) Полиароматни ретиноиди (трето поколение): аротеноиден етилов естер (Ro 13-6298)
а)Хронична интоксикацияретиноиди. Отрицателният ефект на изотретиноина се проявява на нивото на очите, кожата и лигавиците, централната нервна, опорно-двигателния апарат и стомашно-чревната система. При използване на ретиноиди през първия триместър на бременността са отбелязани тератогенни ефекти.
-третиноин. Този ретиноид е известен като "Витамин А киселина", Retin HA гел, Retin A и Retin HA лосион. Молекулното тегло е 300,4. Слабо разтворим в алкохол, неразтворим във вода. Емпиричната формула е С20Н28О2.
-Изотретиноин. Изотретиноинът е 13-цис-ретиноева киселина, предлагана като Roaccutane, Accutane и Accuton. Молекулното тегло е 300,4. Слабо разтворим в алкохол, неразтворим във вода. Емпиричната формула е C20H28O2.
-Етретинат(Tigason, Tegison). Молекулното тегло е 354,5. Емпиричната формула е С23Н30О3. Разтворим в алкохол, неразтворим във вода.
-Ацитретин. Производно на етретинат, което е на етап клинични изпитвания.
в)Използване на ретиноиди:
-Изотретиноин. Акне, включително тежка нодуларна кистозна, хиперфункция на мастните жлези и себорея; розацея (акне розацея), грам-отрицателен фоликулит; гноен хидраденит; генодерматози; болест на Дарие; питириазис рубра пилорис; сакоидоза; псориазис; миелодиспластичен синдром; рак на кожата; леко стареене на кожата.
-Етретинат. Основното показание е псориазис. Използва се и при генодерматоза, пустуларни бактериоидни обриви, хиперкератотична екзема на дланите и ходилата, кожен лупус еритематозус.
-третиноин. Акне вулгарис, сенилни комедони.
d)Ретиноидни дозирани форми:
-Изотретиноин. Използва се перорално в капсули: във Великобритания 5 и 20 mg, в САЩ (Accutane) -10, 20 и 40 mg.
-Етретинат. Капсули от 10 и 25 мг.
-Третиноин(Retin-A). Крем и гел: 25 g (0,025% крем) до 45 g (0,0025% гел). Третиноинът е чиста транс ретиноева киселина.
d)Източник на ретиноиди. Ретиноидите са синтетични съединения.
д)Терапевтична доза ретиноиди:
-Изотретиноин. Препоръчителната доза е 1 mg/kg на ден в продължение на поне 4 месеца.
-Етретинат. Приблизително 80% от пациентите имат добри или отлични резултати с дневна доза от 0,5-1,0 mg/kg.
f)Токсична доза ретиноиди. 15-годишно момиче, което поглъща 350 mg изотретиноин, развива леки стомашно-чревни симптоми; тя се възстанови. 18-годишно момче не показва симптоми след приема на 800 mg изотретиноин. 15-годишно момче прие 440 mg изотретиноин и още 1600 mg на следващия ден. След като разви леки симптоми, той се възстанови. 21-годишен мъж се възстанови след прием на 1220 mg (63,3 mg/kg) изотретиноин.
ж)Смъртоносна доза ретиноиди. Смъртоносната доза ретиноиди за хора не е установена.
з)Токсикокинетика на ретиноиди:
-Изсмукване:Етретинат. След еднократно перорално приложение на лекарството, пиковата плазмена концентрация се наблюдава след около 4 часа.При перорално приложение около 40% от дозата се абсорбира в червата. Приблизително 90% от него се свързва с плазмените протеини, главно с липопротеините. Тъй като нивото на изотретиноин в системното кръвообращение намалява, концентрацията на неговия 4-оксометаболит се увеличава.Изотретиноин. Пикова концентрация в кръвта се наблюдава 2-4 часа след приема. Този ретиноид се транспортираглавно в свързана с албумин форма.Ацитретин. Ацитретин се свързва главно с албумин. След перорално приложение пиковата серумна концентрация се наблюдава след 3-5 часа.
-Разпределение(Vd). Изотретиноин. Привидният обем на разпределение на изотретиноин е 1,54 l/kg.
Изотретиноин. Полуживотът на изотретиноин е близо до 1 ден (10,4-29,5 часа). Основният му метаболит след перорално приложение е 4-оксо-изотретиноин. Беше открит и третиноин. Полуживотът на 4-оксо метаболита варира от 20 до 50 часа.Приблизително 53-74% от дозата се елиминира от тялото с изпражненията.
Етретинат. Полуживотът на липофилния етретинат (както изходното съединение, така и неговия активен метаболит ацитретин, RO1620) е около 10 часа.След продължително хронично приложение крайният плазмен полуживот достига приблизително 100 дни. След прекратяване на терапията ниските му серумни концентрации се откриват повече от 2 години.
Ацитретин. Полуживотът на ацитретин е 50 часа След 3 седмици след прекратяване на терапията в серума той вече не се открива.
i)Лекарствени взаимодействия:
-Изотретиноин. При наличие на високи концентрации на чернодробни ензими се препоръчва въздържане от алкохол.
-Етретинат. Едновременната употреба с витамин А може да увеличи токсичния ефект. Комбинацията с тетрациклин и кортикостероиди повишава риска от интраартериална хипертония. При лечение с етретинат трябва да се внимава с агенти, които повишават нивата на серумните липиди. Кръвните концентрации на фенитоин и барбитурати могат да се променят, което трябва да се има предвид от епилептици, приемащи тези лекарства.
й)Бременност и кърмене сизползване на ретиноиди:
-Изотретиноин. Тъй като полуживотът на изотретиноин е само 1 ден, възможно е 1 месец след края на терапията и в края на един пълен менструален цикъл жените да могат безопасно да забременеят. Това заключение обаче все още не е потвърдено от клинично контролирани проучвания.
През 1984 г. лекарите получават съответните предупреждения. Бебета с дефекти са докладвани през 1986, 1988, 1989 и 1990 г. Тератогенността се свързва както с изотретиноин (перорално, крем), така и с етретинат. Дефектите включват малформации на външното ухо, цепнато небце, микрогнатия, сърдечни дефекти (включително дефекти на камерната преграда) и аортни дъги и мозъчни малформации.
Настоящите препоръки за приемане на ретиноидиса: 1. Изотретиноин и етретинат не трябва да се използват при жени, които вече са бременни или които могат да забременеят, докато приемат тези лекарства. 2. Преди да започнете терапията, трябва да се уверите, че няма бременност. Най-добре е да се изследвате не по-късно от 2 седмици преди началото на курса на лечение и да започнете да приемате ретиноиди на втория или третия ден от началото на следващата менструация. 3. Трябва да се използват ефективни контрацептиви поне 1 месец преди започване на терапията. 4. Жените, приемащи изотретиноин, трябва да използват ефективна контрацепция още 1 месец след края на курса на лечение. 5. При жени, лекувани с етретинат, периодът, през който трябва да се избягва бременност след приключване на лечението, не е ясно установен. 6. Жените трябва да бъдат информирани за риска от сериозни вродени дефекти, свързани с употребата на изотретиноин и етретинат по време на първия триместър на бременността. Ако по време на лечението(или малко след това по време на приема на етретинат) е настъпило зачеване, жената трябва да се консултира с лекаря си относно поддържането на бременността. В допълнение, пациентите трябва да знаят, че предписаните лекарства не трябва да се споделят с приятели и членове на семейството.
k)Противопоказания за ретиноиди:
-Изотретиноин. Изотретиноинът е противопоказан при жени с детероден потенциал, освен ако не са изпълнени всички изброени по-долу условия. 1. Пациентът има тежко, обезобразяващо кистозно акне, което не се поддава на стандартно лечение. 2. Може да се разчита на пациента, че разбира и следва препоръките на лекаря. 3. Пациентът може да използва ефективни контрацептиви. 4. Пациентката получи устни и писмени предупреждения за рисковете, свързани с бременността и неуспешната контрацепция, и потвърди писмено разбирането си за ситуацията. 5. На пациентката е направен тест за бременност с отрицателен резултат 2 седмици преди началото на терапията. Изследването трябва да се извърши от предписващия лекар или от лицензирана лаборатория. Терапията не трябва да започва преди втория или третия ден от началото на следващия менструален цикъл. (Препоръчва се също ежемесечен тест за бременност.) Новите мерки включват получаване на информирано съгласие от пациента, удостоверено от пациента, обширна образователна работа сред лекари, пациенти и фармацевти, по-нататъшни изследвания на ретиноидите (например техните алтернативни режими) и наблюдение на съответствието на пациента, здравословното състояние, употребата на контрацептиви, всички последващи бременности, техните резултати и т.н.
-Етретинат. Етретинатът е мощен тератоген. Жените в детеродна възраст, приемащи това лекарство, трябва да избягват бременност след товакурс за период, който все още не е определен.
-Ацитретин. Ацитретинът също е мощен тератоген. Той има по-кратък полуживот от етретината, така че след края на терапията жените вероятно биха могли да заченат по-рано без страх. Необходими са обаче подробни контролирани проучвания, за да се потвърди тази възможност.
l)Механизъм на действие на ретиноидите. Действието на ретиноидите върху кожата е приблизително същото като това на Retin A и включва потискане на възпалителния процес, кератинизация и клетъчен растеж.
м)Клинична картина на ретиноидно отравяне:
-Остро предозиране. Пероралното предозиране на изотретиноин е довело до неясен коремен дискомфорт, преходно главоболие, раздразнителност, повръщане, слаба тахикардия, тахипнея, хипертония, зачервяване, хейлоза, коремна болка, замаяност и атаксия. Всички симптоми преминаха бързо и без видими последствия. Не са регистрирани летални изходи.
-Редовна употреба. Хроничната употреба на изотретиноин е свързана с редица нежелани реакции от страна на кожата и лигавиците. Те са зависими от дозата и отзвучават след преустановяване на лечението. Употребата на етретинат (100 mg/ден) доведе до депресия, която регресира след спиране на курса. Най-сериозните офталмологични последствия включват риск от отлагане на лекарството в роговицата и едем на папилата поради доброкачествена интракраниална хипертония. Наблюдава се ксерофталмия. Употребата наизотретиноини етретинат доведе до васкулит в резултат на образуване на имунен комплекс. Както краткосрочната, така и дългосрочната употреба на тези лекарства е свързана с развитието на скелетни аномалии. Хронична употреба на синтетикаретиноидитепричиняват дисфункция на ретината. След преустановяване на лечението с изотретиноин, нарушенията на обонянието и вкуса могат да продължат.
-Хепатотоксичност. Хроничната употреба на Retin A може да бъде хепатотоксична. Предполага се, че етретинатът е свързан с обратимо повишаване на серумните нива на аминотрансферазите, остър и хроничен активен хепатит. Основният метаболит на етретинат, ацитретин, може да предизвика тежка хепатотоксична реакция, прогресираща до чернодробна цироза.
о)Лабораторни находки за ретиноидно отравяне: -Аналитични методи. За определяне на ретиноева киселина и нейните метаболити се използва метод на обратнофазова високоефективна течна хроматография. -Кръвни нива. Пренебрежимо ниски нива на изотретиноин са открити 7 и 20 дни след приема на 350 mg изотретиноин. Бяха обаче отбелязани концентрации от съответно 5 и 2 ng/ml на неговия 4-оксо метаболит R022-6595. -Аномалии. След предозиране с изотретиноин липидите и чернодробните ензими остават нормални. Рядкото повишаване на чернодробната функция по време на хроничната му употреба е краткотраен симптом и напълно изчезва след спиране на лекарството. -Помощни изследвания. Употребата на ретиноиди е изпълнена с тромбоцитопения, така че по време на терапията е препоръчително да се следи броят на тромбоцитите. Наблюдава се и хипертриглицеридемия.
о)Лечение на ретиноидно отравяне: -Стабилизиране. Лечението на предозиране с ретиноид е основно поддържащо и симптоматично. -Антидоти при ретиноидно отравяне. Антидотите не са известни. -Поддръжка. Пациентите, приемащи етретинат за дълго време, се нуждаят от офталмологичен преглед. Трябва да се обърне специално вниманиецветно зрение и адаптация към тъмнина. При продължителна терапия с ретиноиди трябва да се направят рентгенови лъчи за възможна индукция на костни промени. След лечение с етретинат постоянната контрацепция вероятно трябва да продължи най-малко две години.