Рифампицин
Съдържание
Рифамицините са група от свързани, структурно сложни макроциклични антибиотици, произведени от Streptomyces mediterranei (Farr, 2000) и полусинтетични съединения фампицин, рифабутин и рифапентин, получени от тях. Рифампицин е производно на рифамицин В.
Химични свойства Редактиране
Рифампицин е разтворим в органични разтворители и във водни киселинни разтвори. Структурната му формула е следната:
Антимикробна активност Редактиране
Рифампицин инхибира растежа на много грам-отрицателни (Escherichia coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., индол-положителни и индол-отрицателни Proteus spp.) и повечето грам-положителни бактерии. Той е много активен срещу стафилококи, включително Staphylococcus aureus (MIC варира от 0,003 до 0,012 μg / ml), има добър ефект върху Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae (MIC е 0,1-0,8 μg / ml), а също така има изразен бактериостатичен ефект срещу Legionella spp. (както в клетъчна култура, така и при експерименти с животни).
MIC за Mycobacterium tuberculosis е 0,005–0,2 µg/ml, за Mycobacterium kansasii е 0,25–1 µg/ml. Повечето щамове на Mycobacterium scrofulaceum и Mycobacterium avium-intracellulare се инхибират при 4 µg/mL рифампицин, въпреки че някои щамове могат да растат дори при 16 µg/mL рифампицин. Mycobacterium fortuitum е изключително устойчив на лекарството. In vitro, рифампицин повишава противотуберкулозната активност на стрептомицин и изониазид, но не и на етамбутол (Hobby and Lenert, 1972).
Редактиране на устойчивост
In vitro микроорганизмите могат бързо да станат резистентни към рифампицин. Вероятността за поява на резистентни щамове на Mycobacterium tuberculosis е 1от 10 7 -10 8 . По правило резистентността се причинява от мутация между кодони 507 и 533 на groB гена, кодиращ бактериалната РНК полимераза (Blanchard, 1996). Изглежда, че същото се случва in vivo, така че рифампицин винаги се дава в комбинация с други противотуберкулозни лекарства при пациенти с туберкулоза. Неуспехът на опитите за елиминиране на носителството на менингококи с рифампицин също се дължи на лекарствена резистентност: резистентни щамове се появяват след 2 дни. след началото на лечението. Някои резистентни на рифампицин щамове имат намалена вирулентност. Рифампицин-резистентни щамове на Mycobacterium tuberculosis са изключително редки, в по-малко от 1% от случаите, при пациенти, които преди това не са приемали противотуберкулозни лекарства (Cauthen et al., 1988).
Механизъм на действие Редактиране
Рифампицин инхибира бактериалната РНК полимераза, образува стабилен комплекс с нея и предотвратява инициирането (но не и удължаването) на транскрипцията. Целта на рифампицин е β-субединица на РНК полимеразата; въпреки че се свързва само с холоензима. Ядрената РНК полимераза на еукариотните клетки е нечувствителна към рифампицин, но при концентрации, значително по-високи от бактерицидните, рифампицин инхибира синтеза на митохондриална РНК. При високи концентрации рифампицин също инхибира активността на вирусните PH-K полимерази и обратните транскриптази. Рифампицинът има бактерициден ефект върху извънклетъчните и вътреклетъчните микроорганизми.
Максималната серумна концентрация на рифампицин се достига 2-4 часа след приема и варира в широки граници. Когато се приема в доза от 600 mg, това е около 7 mcg / ml. Храната и аминосалициловата киселина забавят абсорбцията на рифампицин, намалявайки серумната му концентрация.
Приедновременното назначаване на интервала между приема на рифампицин и аминосалицилова киселина трябва да бъде 8-12 часа (Radner, 1973).
След абсорбция от стомашно-чревния тракт рифампицин бързо навлиза в жлъчката и участва в ентерохепаталната циркулация. В същото време той постепенно се деацетилира и след 6 часа в жлъчката се открива само деацетилираното производно на рифампицин. Последният почти напълно запазва антимикробната активност, но слабо се реабсорбира в червата и се екскретира с изпражненията. Времето на полуживот (T 1/2) на рифампицин варира от 1,5 до 5 часа.При чернодробни заболявания тази цифра се увеличава, а при хора с ниска активност на ацетилиращи ензими, които едновременно получават изониазид, тя намалява.
По време на лечението елиминирането на рифампицин се ускорява (с около 40% за първи път от 14 дни) поради индуцирането на микрозомални чернодробни ензими, които деацетилират лекарството. До 30% от рифампицин се екскретира в урината, 60-65% в изпражненията, като непромененото лекарство представлява по-малко от половината от това количество. При бъбречна недостатъчност дозата на рифампицин не се намалява.
Рифампицин се разпределя в цялото тяло, достигайки терапевтични концентрации в много тъкани и телесни течности, включително CSF (Sippel et al., 1974). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че лекарството оцветява урината, изпражненията, слюнката, храчките, сълзите и потта в оранжево. Метаболизмът на рифампицин е описан по-подробно, например в Furesz (1970), Farr (2000).
Рифампицин се предлага самостоятелно или в комбинация с изониазид (150 mg изониазид, 300 mg рифампицин), с изониазид и пиразинамид (50 mg изониазид, 120 mg рифампицин, 300 mg пиразинамид). Заедно с изониазида, рифампицинът е едно от най-ефективните противотуберкулозни лекарства. единична дозарифампицин при възрастни - 600 mg; лекарството се приема 1 път на ден 1 час преди хранене или 2 часа след хранене. Еднократна доза при деца - 10 mg / kg (максимум - 600 mg), режимът е същият като при възрастни; увеличаването на дозата до 15 mg/kg или повече увеличава риска от увреждане на черния дроб (Centers for Disease Control, 1980). Подобно на изониазид, рифампицин никога не се използва като монотерапия поради бързото развитие на лекарствена резистентност. Страничните ефекти на рифампицин, макар и многобройни, се появяват рядко, така че лечението трябва да се прекъсне само в редки случаи.
Ролята на рифампицин при лечението на туберкулоза е разгледана подробно по-долу. В допълнение, лекарството се използва за предотвратяване на менингит, причинен от Haemophilus influenzae и менингококови инфекции. В последния случай на възрастни се предписват 600 mg 2 пъти на ден в продължение на 2 дни или 600 mg 1 път на ден в продължение на 4 дни, деца - 10-20 mg / kg по същата схема.
Странични ефекти. Рифампицин обикновено се понася добре. При нормални дози той причинява тежки странични ефекти при по-малко от 4% от пациентите с туберкулоза. Най-често наблюдаваните са обрив (0,8%), треска (0,5%) и гадене и повръщане (1,5%) (Grosset and Leventis, 1983). Поради стомашно-чревни нарушения (дискомфорт в епигастриума, гадене, повръщане, коремна болка, диария), понякога лекарството трябва да бъде отменено. Описани са редки случаи на хепатит и фатална чернодробна недостатъчност (при пациенти, приемащи други хепатотоксични лекарства едновременно с рифампицин или страдащи от чернодробно заболяване). При липса на чернодробно заболяване хепатитът е изключително рядък, дори когато рифампицин се прилага с изониазид (Gangadharam, 1986). Хроничните чернодробни заболявания, алкохолизмът и напредналата възраст повишават риска от хепатит, предизвикан от лекарства, особено когато се приемат едновременно.изониазид.
Рифампицин не трябва да се предписва по-малко от два пъти седмично и не трябва да се използват високи дози (1200 mg / ден или повече), в противен случай рискът от нежелани реакции се увеличава: 20% от пациентите развиват грипоподобен синдром с треска, втрисане и миалгия; еозинофилия, интерстициален нефрит, остра тубулна некроза, тромбоцитопения, хемолитична анемия и шок също са възможни (Girling and Hitze, 1979).
От неврологичните разстройства се наблюдават умора, сънливост, главоболие, световъртеж, атаксия, объркване, нарушена концентрация, парестезия, болка в крайниците, мускулна слабост. Алергичните реакции към рифампицин се проявяват с треска, сърбеж, обрив (включително уртикария), еозинофилия, стоматит, глосит. Редки нежелани реакции, също очевидно от алергичен характер, включват хемолиза, хемоглобинурия, хематурия и бъбречна недостатъчност. Възможни са тромбоцитопения, анемия и преходна левкопения. Тъй като рифампицин преминава през плацентата и не е доказано, че е тератогенен, лекарството не трябва да се използва по време на бременност.
При 85% от пациентите с туберкулоза, лекувани с рифампицин, в урината са открити леки вериги на имуноглобулини, K и X (Graber et al., 1973). При тези пациенти няма клинични прояви на мултиплен миелом и неговите характерни промени в електрофореграмата на серумните протеини. Въпреки това, има доказателства, че появата на леки вериги на имуноглобулини в урината по време на приема на рифампицин предшества бъбречна недостатъчност (Warrington et al., 1977).
Рифампицин е лекарство на избор за профилактика на менингококови инфекции и хемофилен инфлуенца менингит при близки контакти. В комбинация с някой от бета-лактамните антибиотици иливанкомицин рифампицин се използва в някои случаи на стафилококов ендокардит (включително ендокардит на протезна клапа) и остеомиелит, особено ако инфекцията е причинена от резистентни на пеницилин стафилококи. Рифампицин се използва за лечение на инфекции при пациенти с намалена бактерицидна активност на левкоцитите, както и за премахване на носителството на стафилококи в назофаринкса с рецидивираща фурункулоза (Wheat et al., 1983).