Синдром на чуплива X (познание - човешка генетика)
Синдромът на Fragile X е наследствена генетична патология, втората най-честа причина за умствена изостаналост след синдрома на Даун. Това е резултат от увреждане на половата X хромозома.
Синдромът на Fragile X се среща средно при едно на 1250 момчета и едно на 2500 момичета, въпреки че последните проучвания показват, че тези числа вероятно са завишени. Синдромът получи името си поради локализацията на генетичната патология в X хромозомата (една от двете полови хромозоми). Заболяването се проявява с различна степен на умствена изостаналост. Засегнатите момчета обикновено имат коефициент на интелигентност около 35-50, който пада до 20-40 с напредване на възрастта, докато нормален възрастен има средно 100.
Клинични проявления
Типичните външни прояви - издължено лице, щръкнали уши и изпъкнала долна челюст - се срещат доста рядко при децата, но се проявяват с възрастта. Засегнатите обикновено са с нисък ръст и приблизително 20% от тях страдат от епилептични припадъци.
При мъжете се наблюдава увеличение на тестисите (макроорхизъм), а при жените - увеличение на яйчниците с тяхната кистозна дегенерация. Пациентите и от двата пола имат високо извито небце, както и различни аномалии на ставите.
Специфичната диагноза на синдрома на Fragile X е трудна, тъй като много от клиничните характеристики се срещат и при други заболявания. Въпреки това, ако има поведенчески проблеми при детето, като хиперактивност или дефицит на вниманието, заедно със симптоми на умствена изостаналост, този синдром трябва да се подозира на първо място.
Ако се подозира синдром на крехка X, цялото семейство се изпращагенетични изследвания и консултации.
Наследяване на синдрома на крехкия X
Синдромът на Fragile X е наследствено заболяване, причинено от мутация в гена за умствена изостаналост на Fragile X (FMR1), разположен на женската полова хромозома. Генетичният дефект в Х-хромозомата, отговорен за развитието на този синдром, е открит за първи път през 1969 г. по време на хромозомен анализ на кръв, взета от болни хора. При цитогенетично изследване е установено, че дългото рамо на X хромозомата се стеснява в края и хромозомата изглежда така, сякаш може да се счупи всеки момент. Оттук и името.
Наследяването на синдрома на крехката X се различава от характерния модел на наследяване на състояния, свързани с патология на X хромозомата. Тези заболявания обикновено се наследяват по специфичен модел. Жените с една нормална и една мутантна X хромозома не се разболяват, т.к „Здравата“ хромозома може да компенсира функцията на „болната“. Те обаче са носители на болестта с 50% шанс да предадат мутантния ген на потомството си. Синовете, които получават мутантна хромозома от майка носителка, ще се разболеят, а дъщерите ще бъдат носителки.
Механизмът на наследяване на синдрома на крехката X е различен. Появата на синове с умствена изостаналост при здрава майка носител рядко съответства на 50% вероятност, която се приема при заболявания, свързани с патологията на Х-хромозомата. Освен това може да се наблюдава различна степен на умствена изостаналост при жените - носителки на мутантния ген.
Има и мъже носители. Въпреки че самите те не развиват болестта, те предават дефектния ген на дъщерите си, което в крайна сметка може да доведе до заболяването на неговите внуци. Такъв необичаен механизъм на наследяване и проявлениеБолестта е описана за първи път от американския лекар Шърман и затова е получила името "парадокс на Шърман".
Чуплив Х ген
Генът за крехка X умствена изостаналост (FMR1) е отговорен за производството на протеин FMR1, който се намира в най-голямо количество в мозъчната тъкан и в тестисите. Функцията на този протеин е неизвестна.
Чупливо място на X хромозомата може да се открие само при засегнати мъже и жени носители с клинични прояви на заболяването. Очевидното отсъствие на такива хромозомни региони при мъже носители и здрави жени, както и парадоксалният механизъм на унаследяване на синдрома, бяха обяснени след идентифицирането на гена FMR1 през 1991 г.
Генът FMR1 е ДНК последователност, която кодира производството на протеин FMR1 от клетка (количеството му е рязко намалено при пациентите), но функцията му все още е неизвестна. Генът също така съдържа важен регион, който определя кога и в кои тъкани започва синтезът на протеина FMR1. Този регулаторен регион включва къси ДНК последователности, които могат да променят размера си, докато се предават от поколение на поколение.
Последователността се състои от три идентични повтарящи се нуклеотида (участъци от ДНК молекулата). Генът FMR1, заедно с регулаторната област, претърпява репликация, когато клетката направи копие на своята ДНК по време на деленето. Колкото по-дълга е повтарящата се последователност от нуклеотиди, толкова по-голяма е вероятността от грешки при репликация.
Форми на гена FMR1
Известни са три форми на гена в зависимост от дължината на последователността.
- Нормалният ген съдържа 2-55 повторения.
- Премутантният ген се състои от 55-200 повторения.
- Мутантният ген има над 200 повторения.
Наличието на три форми на гена определя специфичния механизъм на наследяване на този синдром. Нормалният ген преминава от родителите към потомството в стабилна форма и рядко надвишава 55 повторения. Премутантната форма на гена е относително стабилна в клетките на организма гостоприемник, но когато се предава на потомството, грешките в репликацията могат да причинят удължаване на последователността. Ако броят на повторенията на последователността надвиши границата от 200, тогава в този случай наследеният ген ще доведе до развитие на синдром на крехко X в потомството.
Парадоксът на Шърман
Ако мъжът е носител на премутантния ген за синдрома на крехката X, тогава дъщеря му също ще получи този ген. Смята се, че поради някакъв механизъм за подбор, сперматозоидите, носещи мутантен генетичен материал, са по-малко способни да оплодят яйцеклетка и следователно мутантните гени никога не се предават на дъщерите. Други изследователи обясняват парадокса на Шърман с наличието едновременно на премутантни и мутантни гени и с особеностите на наследяването при мъжете и жените.
При жените, които са носители на премутантния ген, има тенденция да се предава точно удълженият мутирал ген на потомството. Синовете в този случай ще бъдат болни, а дъщерите ще покажат различна степен на клинични симптоми, в зависимост от броя на мозъчните клетки с нормална активна X хромозома.
Мъжките носители на премутантния ген ще предадат мутиралия ген на дъщери, които ще бъдат здрави, но предаването му на следващото поколение ще доведе до болни внуци, както е показано на снимката по-горе.