Системи за транспортиране на лекарства
Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич, Клинична фармакокинетика. Практика на дозиране на лекарства, 2005 г
Системи за транспортиране на лекарства
В съответствие със схема (2.3), степента на свързване на лекарството може да се определи като:
Колкото по-голяма е степента на свързване, толкова по-малко е свободното лекарство в кръвната плазма и толкова по-малък е терапевтичният ефект, който причинява, т.к. лекарство, свързано с протеин-носител, не може да взаимодейства с ефекторни системи (по-специално рецептори); действа като депо. Транспортирането на лекарствени вещества е важен процес. В допълнение, различни нискомолекулни биологично активни вещества се разпространяват в тялото, достигайки местата на действие и отделителните органи с помощта на кръвния поток. Циркулацията на транспортираното вещество в кръвта създава условия за неговото системно действие, като продължителността на това действие често корелира с продължителността на присъствието на лекарството в кръвния поток. Естеството на взаимодействието на лекарствата с кръвните транспортни системи определя тяхната фармакологична активност и селективно натрупване в определен орган. Несвързаната част на лекарството навлиза в еферентните органи и тъкани и се метаболизира, докато свързаната фракция служи само като резерв за активното вещество. Схемата на ефекта на протеините носители върху фармакокинетиката на лекарствата е показана на фиг. 1. 2.4.
Ориз. 2.4. Ефектът на транспортните протеини върху фармакокинетиката на лекарствата
Само за редица лекарства има специфични протеини-носители. Примери за специфични транспортни протеини включват: тироксин-свързващ глобулин за тиреоидни хормони, транскортин за кортизол, кортикостерон ипрогестерон, глобулин, свързващ полови стероиди за тестостерон и естрадиол, трансферин за желязо и др. Повечето лекарства нямат специфични транспортери в кръвната плазма, техните молекули се транспортират чрез свързване с неспецифични транспортни протеини в кръвната плазма, предимно албумин. Кръвните клетки, главно еритроцитите и тромбоцитите, могат да действат като други неспецифични транспортери. Серумен албумин Серумният албумин има уникална способност да свързва почти всички екзогенни и ендогенни вещества с ниско молекулно тегло, което вероятно се дължи на структурните особености на молекулата. Интересно е да се отбележи, че комплексното образуване на албумин с лекарствени вещества води до повишаване на хидрофобността на последните. Това също може да се счита за един от факторите, допринасящи за задържането (отлагането) на лекарства в тялото*. Неспецифичният характер на свързването на лекарството с албумина не трябва да се разбира така, сякаш образуването на комплекс не зависи от структурата на молекулата на активното вещество. Много често има такава зависимост; понякога въвеждането на полярни групи дори повишава афинитета на лекарствата към албумина, а за бензодиазепините и триптофана взаимодействието със серумния албумин е стереоспецифично. Наличието на полярни остатъци в молекулата на лекарството предизвиква изразено комплексообразуване с молекулата на албумина. В табл. 2.2 изброява лекарствени вещества, които, когато се прилагат в тялото в терапевтични дози, са повече от 80% свързани със серумния албумин. Серумният албумин има уникална способност да свързва много лекарства с ниско молекулно тегло. Албуминът показва поне няколко места за свързване на лекарството (Таблица 2.3). веществасвързвайки се към същото място, може да измести други съединения, което води до промяна в концентрацията им в кръвната плазма. Основните места на свързване на човешки серумен албумин4 са както следва:
- Място, което свързва мастни киселини (олеинова, палмитинова, стеаринова, линолова и други дълговерижни мастни киселини). Тези киселини са неразтворими в плазмата при физиологични стойности на pH. Свързването на мастните киселини с албумина е важно не само за техния транспорт, но и за стабилността.
- Както ще бъде показано в гл. 3, хидрофилните вещества се отделят по-лесно от тялото.
- 76 -
албумин: обезмасленият албумин е нестабилен. Няколко места за свързване на мастни киселини с различна степен на специфичност бяха открити в албумина. Вероятно тези области не могат да свързват други съединения.
- Билирубин-свързващо място. Индиректният билирубин, образуван при разрушаването на хемоглобина, е неразтворим във вода. Неговият транспорт в кръвта се осъществява от албумин, който има няколко места за свързване с него с различна степен на афинитет. Свързването на билирубина с албумина променя конформацията на последния, което води до промяна в неговия афинитет към други транспортирани молекули. Много лекарства (варфарин, сулфонамиди, стероидни хормони, органични багрила, мастни киселини, рентгеноконтрастни средства и др.) Могат да изместят билирубина от неговия комплекс с албумин, което повишава концентрацията му в кръвната плазма. Увеличаването на концентрацията на индиректния билирубин може да бъде придружено от симптоми на интоксикация и супрахепатална жълтеница.
- Мястото за свързване на варфарин абсорбира много ендогенни нискомолекулни съединения и лекарства. Обвързващият капацитет на сайта имаизразена стереоспецифичност, например L(-)- и R(+)-фенпрокумон имат различен афинитет към това място. Основните лекарства, които се свързват с варфарин-свързващото място са: варфарин, тестостерон, кортизол, хлорфибрат, хомопиримидазолови производни, бромсулталеин, билигност, триитраст.
- Мястото за свързване на индола образува комплекси с триптофан, L-тироксин, бензодиазепинови транквилизатори, ибупрофен и пеницилини. Бензодиазепините могат да изместят други лекарства, както и триптофан, от техния комплекс със серумния албумин, като по този начин повишават плазмената им концентрация. Таблица 2.2. Свързване на определени лекарства с албумин3
концентрация на лекарството. Тъй като системите за кръвен транспорт имат ограничен капацитет, прекомерното повишаване на концентрацията на лекарства води до намаляване на степента на свързване, увеличаване на свободната фракция и вероятността от странични ефекти (фиг. 2.5а); концентрация на албумин. Колкото по-висока е концентрацията на албумин, толкова повече лекарството се свързва с него (фиг. 2.5b). Хипоалбуминемията води до намаляване на степента на свързване на лекарството и увеличаване на вероятността от странични ефекти, особено тези лекарства с висока степен на свързване (дигитоксин, варфарин, фенитоин и др.); наличието на други лекарствени вещества, взаимодействащи с албумините. Особено внимание трябва да се обърне на лекарства с висока степен на свързване с албумин (виж таблица 2.2), т.к. тези лекарства могат да изместят други от връзката им с албумина, което може да доведе до промяна в техния ефект 6 7, както и до увеличаване на вероятността от нежелани реакции; наличието на вещества от ендогенен произход, които могат да изместят лекарствените вещества от връзката им с албумините. Преди всичко на такивавещества включват мастни киселини и билирубин. Изместването на лекарството от връзката му с албумина води до повишаване на концентрацията на неговата свободна фракция и съответно до вероятността от странични ефекти.
Правилната промяна в дозата на лекарството [L0i] от изходното ниво [L0] може да бъде изчислена така, че концентрацията на свързаната лекарствена фракция да остане непроменена. Тези изчисления са представени графично на фиг. 2.6. Данните, показани на фигурата, са верни, като се допуска линейна връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма. Резултатите от изчисленията (фиг. 2.6) показват, че ако степента на свързване на лекарственото вещество с кръвните протеини е около 99%, тогава в случай на хипоалбуминемия, дозата му трябва да бъде намалена пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвни протеини. При тежка хипоалбуминемия тези лекарства не трябва да се използват, т.к. при тези условия може да се наруши линейната връзка между дозата на лекарството и концентрацията му в кръвната плазма. В допълнение, дори лек излишък на концентрацията на свободната фракция на лекарството може да доведе до развитие на странични ефекти.
За лекарствени вещества с ниска степен на свързване с кръвните протеини е необходима корекция на дозата само при тежка хипоалбуминемия. Имайте предвид, че кръвозаместителните разтвори (декстрани, реополиглюкин и др.) Ви позволяват да възстановите обема на циркулиращата кръв. Те обаче практически нямат транспортна функция.
- Така -
- Основните фактори, които определят степента на образуване на лекарствен комплекс с протеините на кръвната плазма, включват: химичната структура и концентрацията на лекарството, наличието на други лекарствени вещества или ендогенни съединения, които могат да се конкурират.за едно място на свързване на албумин.
- Степента на свързване с кръвните протеини се променя с хипоалбуминемия. Това може да има най-голямо клинично значение за лекарства, които се свързват с кръвните протеини с повече от 90%. В случай на хипоалбуминемия, дозите на тези лекарства трябва да бъдат намалени пропорционално на степента на намаляване на концентрацията на кръвните протеини.