Средство за лечение на онкологични заболявания с изотоп калций-41 - Патент България 2391109

Изобретението се отнася до химическата и фармацевтичната промишленост, а именно до създаването на средство за лечение и профилактика на онкологични заболявания. Агентът е таблетна форма и съдържа калциев карбонат, витамин D 3, цинков оксид, Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност от 0,1 μCi, витамин Е. Агентът има противотуморен ефект, повишава ефективността на лечението на онкологични заболявания.

Изобретението се отнася до областта на лъчевата терапия - лечение на рак с йонизиращо лъчение.

Известни методи за използване на закрити и открити радиоактивни източници в лъчевата терапия. Закрити източници - това са радиоактивни препарати, поставени в специална защитна херметична опаковка (обикновено стоманена) - предназначени за работа без отваряне на херметичната обвивка. В същото време откритите източници се използват при молекулярно-биологични и биохимични изследвания - твърди, течни или газообразни радиоактивни вещества или техни разтвори. Почти всички радиоактивни лекарства, използвани в животанаука са разтвори на съединения, маркирани с радиоактивни изотопи.

Използването на йонизиращи лъчения за лечение на злокачествени тумори се основава на тяхното увреждащо действие върху клетките и тъканите, което води до тяхната смърт. Методите за облъчване могат да бъдат разделени на две основни групи: дистанционни методи и методи за контактно облъчване. При контактните методи на облъчване източникът се поставя в непосредствена близост до тумора или се инжектира директно в тумора. Особена форма на интратуморно облъчване е въвеждането на определени лекарства per os или парентерално, последвано от тяхната адсорбция в определени тумори. Радиоактивният фосфор 32 P, адсорбиран главно от ретикулоендотелната и костната тъкан, може да се прилага интравенозно в случай на множествени костни метастази. Радиоактивният йод 131 I, селективно абсорбиран от тъканта на щитовидната жлеза, се използва при рак на щитовидната жлеза.

Един от обещаващите в момента методи за лечение на рак е брахитерапията с 125 I. Технологията се появява като алтернатива на радикалната простатектомия, но след това е забравена до края на 80-те години. При постоянна имплантация източниците остават в простатата и осигуряват радиация за няколко седмици или месеци. 125 I има полуживот от 60 дни и обикновено препоръчваната минимална периферна доза е 160 g на обем, което включва простатната капсула плюс 2 или 3 mm граница. Това означава, че 80 g се доставят през първите 60 дни, а останалите в намаляваща доза през следващите 4-6 месеца (D. Ash, DM Bottomley и BM Carey Йоркширски регионален център за лечение на рак, болница Cookridge, Лийдс).

Калциевите съединения във фармакологията и медицината се използват за производството на витамини, таблетки, инжекции,антибиотици, както и за производство на ампули, медицински прибори. Калцият в тялото на възрастен е 1,3-1,5 кг. Както знаете, той е един от биогенните елементи, необходими за нормалното протичане на жизнените процеси, присъства във всички тъкани и течности, формира основата на костната тъкан, хрущялите и зъбите. Калцият се абсорбира и доставя на костната тъкан с помощта на магнезия. Калцият в кръвната плазма влияе върху нейното съсирване, контролира пречистването на кръвния поток и регулира притока на кръв в съдовете. Той също така предава команда на мускулите да се отпуснат или свият, също така активира дейността на най-важните ензими в панкреаса. В сърдечно-съдовата система контролира сърдечния ритъм, в нервната система предава сигнали от мозъка до всяка конкретна точка на тялото, в имунната система стабилизира защитните механизми, повишава устойчивостта на организма към болести и неблагоприятни външни фактори. Без калций всички мазнини, липиди и холестерол биха се утаили по стените на кръвоносните съдове. Той насърчава отделянето на соли на тежки метали и радионуклиди от тялото, изпълнява антиоксидантни функции.

Човек дневно (за нормалното функциониране на тялото) трябва да консумира 800-1200 mg калций. Този калций се съдържа в млечните продукти, сиренето, зелето, чесъна, рибните продукти, зърнените храни, целината, марулята, магданоза, яйцата (особено с черупката), цариградско грозде, касис, ягоди, череши, бобови растения и др.

Редица проучвания са установили връзка между приема на високи дози калций и намален риск от развитие на рак на дебелото черво и рак на гърдата (U.Peters, N.Chatterjee, K.A.McGlynn, R.E.Schoen, T.R.Church et. al. Прием на калций и колоректален аденом в програма за ранно откриване на колоректален рак в САЩ. - American Journal of Clinical Nutrition, Vol.80, No.5,1358-1365, ноември 2004 г.; д-р Дженифър Лин; ДжоАн Е. Менсън, MD, DrPH; I-Min Lee, MBBS, ScD; Нанси Р. Кук, д-р; Джули Е. Бъринг, д-р; Shumin M. Zhang, MD, ScD. Прием на калций и витамин D и риск от рак на гърдата при жени.- Arch Intern Med. 2007:167:1050-1059; Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Добавянето на витамин D и калций намалява риска от рак: резултати от рандомизирано проучване. - Am J Clin Nutr. юни 2007 г.; 85(6):1586-91).

Известно средство с антитуморна активност, съдържащо инертен разтворител и активна съставка, докато съдържа воден физиологичен разтвор като разтворител и метиленгликол като активна съставка в следното съотношение, тегл.%:

IPC класове:A61K33/30 цинк; неговите съединения A61K33/06 алуминий, калций или магнезий; техните съединения A61K31/593 9,10-секохолестанови производни, напр. холекалциферол, витамин D3 A61K31/355 токофероли, напр. витамин Е A61K35/00 Лекарствени препарати, съдържащи вещества или реакционни продукти с неизвестна структура
автори):Милов Василий Егорович (RU) , Шмаков Вячеслав Андреевич (RU)
Патентопритежател(и):Отворено акционерно дружество "ИНВЕСТИЦИОННА ФИНАНСОВА ГРУПА "ГЛЕНИК-М" (РУ), Шмаков Андрей Вячеславович (РУ)
Приоритети:
CaCl20,018-0,021
KCl 20,018-0,021
Метилен гликол0,1-1,0
водаПочивка

(RU № 2282438, A61K 31/115, A61K 9/08, A61K 33/14, A61P 35/00, публикувано 27 август 2006 г.).

Недостатъкът на този инструмент е липсата на ефективност по отношение на продължителността на действие.

Настоящото изобретение е насочено към решаване на техническия проблем за повишаване на антитуморната активност на средство за лечение и профилактика на онкологични заболявания.

Техническият резултат, постигнат в този случай, е да се повиши ефективността на лечението на онкологични заболявания чрез натрупване на калций в организма и дълготрайното му задържане за осигуряване на противотуморен ефект поради взаимодействието на излъчваната йонизираща радиация с телесната тъкан, предназначена за лечение, както и повишаване на имунитета.

Настоящото изобретение разглежда средство за лечение и профилактика на ракзаболявания, която е таблетна форма, включва калциев карбонат, витамин D 3, цинков оксид, Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност от 0,1 μCi, витамин Е, в тегловно количество на таблетка, с тегло 620,006-720,02 mg:

калциев карбонат600-700 мг
Витамин D 30,005-0,01 мг
цинков оксид15 мг
Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност 0,1 μCI0,001-0,01 мг
Витамин Е5 мг

Калций-41 е един от радиоактивните изотопи на калций, получен по изкуствен път. Неговата радиоактивност е свързана с така нареченото улавяне на електрони (или К-улавяне, тъй като електронът се улавя от К-обвивката). Атом при улавяне на електрон преминава във възбудено състояние с вътрешна обвивка без електрон. Премахването на възбуждането става чрез преминаване към долното ниво на електрона от една от горните черупки. В резултат на поредица от преходи на електрони от орбита към орбита се образува ново състояние (стабилен изотоп на калий) и се излъчва рентгенов квант (от 25 до 35 keV). Клиничната ефикасност на калций-41 е единствено следствие от взаимодействието на излъчваната йонизираща радиация с телесната тъкан, предназначена за лечение. Разпределението на радиационната доза наоколо е изотропно, което улеснява изчисляването на разпределението на радиационната доза.

Времето на полуразпад на изотопа калций-41 е 1,4×10 5 години (той е изотоп с дълъг живот), което е значително предимство пред йод-125, който има период на полуразпад от 59,4 дни.

Описани са няколко възможни механизма на действие на калция, водещи до намаляване на риска от развитие на рак. Първият е чрез промяна на концентрацията1,25-дихидроксивитамин D 3 (1,25-дихидроксивитамин D 3 ), който може да инхибира клетъчната пролиферация и да индуцира клетъчна диференциация (Chan JM, Giovannucci EL. Млечни продукти, калций и витамин D и риск от рак на простатата. Epidemiol Rev 2001; 23: 87-92; Giovannucci E, Rimm EB, Wolk A , Както cherio A, Stampfer MJ, Colditz GA и др. Приемът на калций и фруктоза във връзка с риска от рак на простатата Cancer Res 1998;58:442-7). Вторият възможен механизъм се счита за повишаване на плазмената концентрация на инсулинозависим растежен фактор I (инсулиноподобен растежен фактор-1) в отговор на повишаване на концентрацията на калций (Stem JS, et al. Диетичните промени благоприятно влияят на костното ремоделиране при възрастни хора. J AmDietAssoc 1999:99: 1228-33; Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, Donovan JL, Persad R, Maynard M, et al, Диетичните асоциации на рака на простатата медиирани ли са от TGF оста? Напречен анализ на диетата, IGF-I и IGFBP-3 при здрави мъже на средна възраст, Br J Cancer 2003; 88:1682-6.

Понастоящем изотопът калций-41 се използва широко в редица научни и клинични центрове като маркер за увреждане на скелетните кости при рак на гърдата и простатата (Freeman, S.P.H.T. and Beck, B. and Bierman, J.M. and Caffee, M.W. and Heaney, R.P. and Hollo-way, L. and Marcus, R. and Southon, J.R. and Vogel, JS. The study of скелетен калциев метаболизъм с Ca -41 и Ca-45 - Ядрени инструменти и методи във физичните изследвания, секция Взаимодействия на B-лъчи с материали и атоми 172: стр. 930-933; Откриване на рак на костите - Национална лаборатория на Лорънс Ливърмор, Cancer S&TR декември 2006 г.). Установено е селективното натрупване на изотопа в метастатични огнища, както и в първичния тумор.

Този инструмент е получен чрез аналитичен анализ на практиката на използванепрепарати, съдържащи изотоп калций-41 и провеждане на експерименти. Установено е, че:

1. Калциев карбонат - 600-700 mg - осигурява антиоксидантен ефект на лекарството, което води до намаляване на свободните радикали.

2. Витамин D 3 (колкалциферол) - 0,005-0,01 mg - осигурява повишена абсорбция на калций в червата, повишава пропускливостта на клетъчните и митохондриалните мембрани на чревния епител, улеснявайки трансмембранния транспорт на калциевите катиони.

3. Цинков оксид - 15 mg - осигурява антиоксидантния ефект на лекарството.

4. Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност от 0,1 μCi, - 0,001-0,01 mg (изотоп калций-41) - осигурява антитуморен ефект поради взаимодействието на излъчваното йонизиращо лъчение с телесната тъкан, предназначена за лечение.

5. Витамин Е - 5 мг.

Кумулативният ефект на агента върху тялото се проявява в антитуморния ефект, дължащ се на изотопа Ca 41 и антиоксидантния ефект (Ca, Zn).

Предлага се следната схема на употреба на лекарството: първия месец през ден (общо 15 таблетки), последвано от радиометрия и потвърждаване на натрупването на лекарството в тумора, в бъдеще - продължаване на приема на лекарството по същата схема за още 2 месеца.

Пациент Н., 56 години. Хирургично лечение на пигментен меланом на кожата на гърба pT 2 N 0 M 0 е извършено през 2004 г. През 2005 г. лекарството е лекувано в продължение на три месеца. При годишните контролни прегледи не се откриват данни за прогресия на заболяването.

Пациент А., 64 години. През 2005 г. поради рак на дясната гърда pT 2 N 1 M 0 извърши десностранна мастектомия (RE и RP - отрицателни). През 2006 и 2007г Проведени са 2 курса на лечение с лекарството за 3 месеца. Дава се под наблюдениепрогресия на заболяването не се наблюдава.

Пациент И., на 68 години, е диагностициран с рак на простатата T 2 N 0 M 0 през 2004 г. Оперативно лечение не е извършено, пациентът отказва предложената лъчева терапия. Предложено е лечение с таблетка, съдържаща калций (като калциев карбонат) 600 mg, витамин D 3 0,005 mg, цинков оксид 15 mg, Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност от 0,1 μCi 0,001 mg и витамин Е 5 mg. Предложена е схема за употреба на лекарството в продължение на 3 месеца, 1 табл. Лекарството се натрупва в тумора и при продължително задържане осигурява повишаване на имунитета и създава антитуморен ефект поради взаимодействието на излъчваното йонизиращо лъчение с тумора на простатата. Извършваме контролен ултразвуков преглед на простатната жлеза, определяме динамиката на размера на тумора и след това продължаваме лечението с горното лекарство в продължение на 2 месеца. Изследването е извършено след 6 месеца и 1 година без признаци на прогресия (размерът на тумора е намален).

Пациент К., на 56 години, е диагностициран през 2003 г. с рак на щитовидната жлеза, локализиран в десния лоб T 2 N 0 M 0 . Провеждаме курс на терапия с лекарство под формата на таблетка, съдържаща калций (под формата на калциев карбонат) 700 mg, витамин D 3 0,005 mg, цинков оксид 15 mg, Ca 41 Cl 2 с индуцирана активност 0,1 μCi 0,01 mg и витамин Е - 5 mg. Предложена е схема за употреба на лекарството в продължение на 3 месеца, 1 таблетка, в продължение на 3 месеца, след което лечението се провежда съгласно схемата на пример № 3.

Настоящото изобретение е промишлено приложимо.