Таксол, инструкции за употреба, показания и противопоказания, описание Таксол
Активна съставка Паклитаксел (паклитаксел).
Състав и формулировка. Таксол (паклитаксел), концентрат за инжектиране, е бистър, безцветен до леко жълтеникав вискозен разтвор. Доставя се като неводен разтвор, който се разрежда с подходящ разтвор за интравенозна инфузия. Таксол се предлага във флакони с еднократна доза (5 ml), съдържащи 30 mg от лекарството. Всеки милилитър стерилен разтвор без пироген съдържа 6 mg паклитаксел, 527 mg Cremophor EL (полиоксиетилирано рициново масло) и 49,7% (v/v) безводен алкохол, USP. Паклитаксел е естествен продукт с противотуморно действие. Химичното наименование на паклитаксел е: 5-бета-20-епокси-1,2-алфа, 4,7-бета, 10-бета, 13-алфахексахидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат 13-естер с (2P,38)-М-бензоил-3-фенилизосерин. Формуляри за представяне NDC 0015-3456-20 30mg/5mL еднодозов флакон, опакован в една кутия NDC 0015-3456-99 30mg/5mL еднодозов флакон, опакован в една кутия, опаковки от 10 кутии.
Структурната формула на паклитаксел е дадена по-долу. Паклитаксел е бял или почти бял кристален прах с обща формула C47H5N14 и молекулно тегло 853,9. Лекарството има изразени липофилни свойства, неразтворимо е във вода и се топи при температура около 216-217 ° C.
Фармакологично действие. Паклитаксел е ново лекарство, действащо върху микротубулите, което стимулира сглобяването на микротубулите от тубулиновите димери и стабилизира микротубулите чрез предотвратяване на деполимеризацията. Стабилизирането на микротубулите води до потискане на нормалната динамична реорганизация на систематамикротубули, което е необходимо за жизнените функции на клетката по време на интерфаза и митоза. В допълнение, паклитаксел индуцира образуването на необичайни микротубулни масиви или "снопове" през целия клетъчен цикъл и множество микротубулни "звезди" по време на митоза.
Фармакокинетиката на паклитаксел е изследвана при възрастни пациенти с рак, получаващи еднократни дози от лекарството от 15 до 135 mg/m2 чрез еднократна интравенозна инфузия (n=15); дози от 30-275 mg/m2 са приложени чрез инфузия за 6 часа (n=36) и дози от 135-275 mg/m2 чрез инфузия за 24 часа (n=54). След интравенозно приложение на таксол, динамиката на лекарството в кръвната плазма се описва с двуфазова крива. Първоначалното бързо спадане отразява разпределението в периферното отделение и значителното отделяне на лекарството от тялото. По-късната фаза отчасти се дължи на относително бавния ефлукс на паклитаксел от периферното отделение.
Стойностите на средния полуживот на преминаване на крайната фаза, общия клирънс от тялото и привидния обем на разпределение в стационарно състояние са определени след едно- и шестчасова инфузия на лекарството в дози от 15 до 275 mg / m2. Средните (SD) стойности за общия телесен клирънс варират от 5,8 (2,3) до 16,3 (2,3) L/hr/m2. Средният обем на разпределение в стационарно състояние (SD) варира от 42 (15) до 162 (133) L/m2, което показва значително екстраваскуларно разпределение и/или протеиново свързване на паклитаксел (средните стойности (SD) за общия телесен клирънс варират от 14,2 (2,3) до 17,2 (2,8) L/h/m2 след 24-часова инфузия в дози от 200 до 275 mg/m2 In vitro проучвания за свързване с човешки серумен протеин с използване на паклитаксел вконцентрации от 0,1 до 50 μg / ml показват, че от 89 до 98% от лекарството е в свързано състояние; присъствието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не повлиява свързването на паклитаксел с протеините.
Средните стойности на Cmax (SD) варират от 435 (111) до 802 (260) ng/mL след 24-часова инфузия при дози от 200 до 275 mg/m2; те са приблизително 10-30% спрямо концентрациите, наблюдавани след 6-часова инфузия на лекарството при подобни дози. След прилагане на Taxol в дози от 170 mg/m2 или повече чрез инфузия за 6 или 24 часа, плазмените концентрации в кръвта са били по-високи от 85 ng/mL; такива концентрации, които са фармакологично активни in vitro, са наблюдавани възпроизводимо за най-малко 6-12 часа. Екскрецията на паклитаксел от човешкото тяло не е напълно проучена. След интравенозно приложение на лекарството в дози от 15-275 mg / m2 под формата на едночасови, шестчасови и 24-часови инфузии, средните стойности (SD) за кумулативна екскреция в урината на непроменено лекарство варират от 1,3% (0,5%) до 12,6% (16,2%) от приложената доза, което показва значителен небъбречен клирънс.
Доказано е, че таксол се метаболизира в черния дроб на животни и има признаци за метаболизъм в черния дроб при хора. В жлъчката на пациенти, лекувани с Таксол, са открити високи концентрации на паклитаксел. Ефектът на увредената бъбречна или чернодробна функция върху освобождаването на паклитаксел не е проучен. Възможните взаимодействия на паклитаксел с други едновременно прилагани лекарства не са проучени подробно. Клинични проучвания Въз основа на данни от пет клинични проучвания (189 пациенти), както и предварителен анализ на данни, получени от повече от 300 пациенти, участвали в програмата на Центъра за лечение,Таксол е използван при пациенти с метастатичен овариален карцином. В две от тези проучвания (92 пациенти) по-голямата част от пациентите (над 90%) са използвали начална доза от 135 до 170 mg/m2 и тази доза е прилагана в продължение на 24 часа чрез непрекъсната инфузия. Степента на ремисия в тези две проучвания е била 22% (11-37%, p=95) и 30% (17-46%, p=95), като общо 92 пациенти са имали 6 пълни и 8 частични ремисии. В тези две проучвания средната продължителност на ремисия от първия ден на лечението е съответно 7,2 месеца (диапазон 3,5 до 15,8 месеца) и 7,5 месеца (диапазон 5,3 до 17,4 месеца). Средното време на преживяемост е 8,1 месеца (диапазон 0,2-36,7 месеца) и 15,9 месеца (диапазон 1,8-34,5 месеца). И като цяло, резултатите от проучванията, проведени с таксол в начални дози от 135-170 mg / m2, са подобни на резултатите, получени в три други проучвания при пациенти с карцином на яйчниците, които са използвали по-високи начални дози таксол (паклитаксел), и в две проучвания, в които G-CSF е използван едновременно.
Ефектът на Taxol е сходен в подгрупата пациенти, развили резистентност към платинови лекарства (дефинирана като прогресия на тумора по време на лечението или рецидив на тумора в рамките на 6 месеца след завършване на схемата с платинени лекарства).
Противопоказания за приемане на Taxol. Taxol е противопоказан при пациенти с анамнеза за реакции на свръхчувствителност към Taxol или други лекарства, доставени в Cremophor (полиоксиетилирано рициново масло). Таксол не трябва да се използва при пациенти с изходна неутропения от 1500 клетки/mm3.
Предупреждения. Пациентите трябва да завършат първоначалния си курс на лечение, преди да започнат лечение с Taxol.кортикостероиди (като дексаметазон), дифенхидрамин и H2-рецепторни антагонисти (като циметидин или ранитидин) (вижте точка Режим на дозиране и начин на приложение). При 2% от пациентите, лекувани с Таксол, са наблюдавани тежки реакции на свръхчувствителност (характеризиращи се с наличие на задух и хипотония, изискващи подходящи терапевтични мерки), съдов оток и генерализирана уртикария. Вероятно тези реакции се осъществяват чрез хистаминова система. .
Една такава реакция доведе до фатален изход при пациент с белодробни метастази, участващ в изпитването Фаза 1. Този пациент не получи премедикация; първият курс на таксол не доведе до никакви усложнения, лекарството беше приложено в доза от 190 mg/m2 чрез инфузия в продължение на три часа. Няколко минути след началото на втория курс на Таксол, пациентът разви тежък пристъп на хипотония, който доведе до смърт. Пациенти, които са имали тежки реакции на свръхчувствителност към Таксол, не трябва да се назначават повторно.
Вторият пациент получи пълна инфузия на Таксол, въпреки наличието на асимптоматичен рецидивиращ атриовентрикуларен блок, а пейсмейкърът беше имплантиран по-късно, за да продължи по-нататъшното лечение с Таксол. Ако пациентите развият изразени нарушения на проводимостта, докато използват Таксол, трябва да се започне подходящо лечение и пациентът трябва да бъде свързан към сърдечен монитор по време на следващите курсове на лечение с Таксол. Когато се прилага на бременни жени, Taxol може да причини увреждане на плода. Ембриотоксичният ефект на Taxol върху фетусите на плъхове и зайци е показан, освен това Taxol намалява плодовитостта на плъхове.
Според тези проучвания Taxol води до спонтанни аборти, намалява броя на жълтото тяло, имплантирани ембриони и живи фетуси, с изключение наВ допълнение, това води до увеличаване на резорбцията и ембрионалната смъртност. Няма изразени аномалии на общото развитие, както и аномалии на меките тъкани и промени в скелета. Не са провеждани проучвания върху бременни жени. Ако Taxol се използва по време на бременност или ако настъпи бременност по време на приема на лекарството, пациентката трябва да бъде консултирана относно възможните рискови фактори. Жените в детеродна възраст трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с Таксол.
Предпазни мерки. Не се препоръчва контакт на неразреден концентрат с пластифициран поливинилхлорид (PVC), от който са направени инфузионните устройства. За да се сведе до минимум излагането на пациента на пластификатора (DEHP) [ди-(2-етилхексил)фталат], който може да се разтвори от инфузионни торбички, направени от PVC или инфузионни комплекти, разредените разтвори на Таксол за предпочитане се съхраняват в бутилки (стъкло или полипропилен) или пластмасови торбички (полипропилен, полиолефини) и се прилагат чрез комплекти с вътрешна повърхност, изработена от полиетилен. Таксол трябва да се прилага с помощта на филтър с мембрана с размер на порите не повече от 0,22 микрона, инсталиран в системата. Използването на филтриращи устройства като филтри IVEX-2, които имат къса PVC входна и изходна тръба, не доведе до значително разтваряне на DEHP.
Взаимодействие с други лекарствени продукти. В изпитванията фаза 1 увеличаващите се дози на таксол (110-200 mg/m2) и цисплатин (50 или 75 mg/m2), приложени последователно, предизвикват по-голям инхибиторен ефект, когато таксол се прилага след цисплатина в сравнение с обратнотопоследователност, т.е. когато таксол е приложен преди цисплатин. Фармакокинетичните данни, получени при тези пациенти, показват намаляване на клирънса на паклитаксел с приблизително 33%, когато таксол се прилага след цисплатин. Въз основа на данните, получени in vitro, може да се предположи, че метаболизмът на Taxol може да бъде потиснат при пациенти, приемащи кетоконазол.