Терапия без интерферон за промяна на лекарството за хроничен хепатит С или нова парадигма на лечение
препис
3 sti" ефект по посока на вируса, но предвид употребата на лекарство с имуномодулиращ ефект (рибавирин), те не променят подхода към лечението на CHC. Очевидно схемите, предложени през 2014 г. и предвиждащи използването само на DAA с пълно отхвърляне на употребата на имуномодулатори, очевидно могат да се считат за фундаментално нов подход към AVT. По този начин, за пациенти с CHC, заразени с вируса на генотип 1, експертите на AASLD и EASL препоръчват 12-седмичен курс на терапия със софосбувир със симепревир. Подобна схема на лечение е предложена от европейски специалисти за пациенти с вирусен генотип 4. За пациенти, заразени с вирусен генотип 1, 3 и 4, експертите на EASL препоръчват също комбинация от sofosbuvir с daclatasvir. Във всички горепосочени схеми AVT е не само PegIFNα, но и не е задължителен компонент [3, 4]. Основни характеристики на антивирусните лекарства и режими Предвид впечатляващия напредък в областта на лекарствата за лечение на хепатит С и продължаващата активна работа в тази посока, появата на антивирусно средство с идеални характеристики в близко бъдеще изглежда напълно възможно. Все още е невъзможно да се предвиди точно кога ще се появи такова лекарство, но е уместно да се формулират изискванията за „идеално лекарство“ за лечение на CHC още днес. Такова лекарство, очевидно, трябва да има абсолютна ефикасност и висока безопасност: трябва да позволява постигане на ерадикация на HCV в 100% от случаите, независимо от генотипа на вируса, стадия на фиброза и генетичните характеристики на пациента, и да не причинява нежелани реакции и лекарствени взаимодействия. Трябва да е лесен за употреба: приема се през устата 1 път на денкратък период от време (за предпочитане веднъж). И, разбира се, тя трябва да бъде достъпна за пациента. Сравнявайки с „идеалните“ съществуващите в момента лекарства и схеми за AVT на HCV, е лесно да се открият значителни разлики. За съжаление, препоръчваните в момента антивирусни средства имат много сериозни недостатъци. Основните недостатъци на препаратите с интерферон-α очевидно са тяхната ограничена ефикасност, парентерален начин на приложение, както и широк спектър и висока честота на нежелани реакции. Липсата на ефективност на тази група лекарства се дължи главно на селективната чувствителност на хората към действието на интерферон-α. Експертите вече са научили доста добре как да определят тази чувствителност, като по този начин прогнозират вероятната ефективност на AVT. Един от инструментите за това е изследването на единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) на 19 хромозомна област, разположена близо до гена IL-28B в локуса rs.Този тест помага да се предскаже отговорът на лечението както с PegIFNα c, така и с трикомпонентни AVT схеми (с добавяне на телапревир или боцепревир). При пациенти с CC генотип (IL-28B) се наблюдава най-висока ефективност на терапията, сравнима с дву- и трикомпонентни схеми. Пациентите с генотипове, различни от CC (CT или TT), както е показано в проучванията IDEAL, SPRINT-2 и ADVANCE, се възстановяват значително по-рядко [5 7] Фиг. 2. За прогнозиране на отговора на терапията, включително подготовката на интерферон-α, някои схеми на лечение също помагат. По-специално, режимът на AVT с така наречената „въвеждаща фаза“, която предвижда началото на лечението с комбинация от PegIFNα и в продължение на 4 седмици, последвано от добавяне на DAA (боцепревир), позволява (чрез степента на намаляване на вирусния товар от първоначалното му ниво през този период) да идентифицира индивиди с висока чувствителност къминтерферон и потенциални „неотговорили” на терапия [8, 9]. Въпреки това, въпреки наличието и простотата на методите за определяне на чувствителността на пациентите към действието на интерферон-α, все още няма начини за неговата промяна (увеличаване). Вероятно вече е достигнат един вид "таван" на възможностите за въздействие върху имунната система на тялото на пациент с CHC. Ориз. 2. IL-28B генотипове (rs) и ефективност на антивирусната терапия 25
4 Разбира се, рибавиринът е уникално лекарство от арсенала на антивирусните средства. Неговият неясен механизъм на действие (вероятно имуномодулиращ ефект върху тялото на пациента и потискане на репликацията на HCV РНК) [10, 11] в синергия с работата на други антивирусни лекарства може значително да повиши ефективността на AVT. В същото време значителните недостатъци на рибавирин са: слабостта на антивирусния ефект, значимостта на причинените нежелани реакции и тератогенността. Вирусните протеази от 1-во поколение (телапревир и боцепревир) също са далеч от „идеала“, поради редица обстоятелства, които включват: селективност на действие (само за вирус от генотип 1), недостатъчна мощност и профил на резистентност, диктуващи необходимостта от комбинация с PegIFNα и, както и висок риск от нежелани реакции и лекарствени взаимодействия. Основните "слаби места" на протеазните инхибитори от 2-ро поколение, по-специално симепревир, са: липса на активност срещу HCV генотип 3 и също значителен риск от AE и лекарствени взаимодействия (Таблица 1). Често срещан недостатък на горните лекарства (може би с изключение на рибавирин и стандартния интерферон-α) е ограничената наличност за пациентите поради високата цена. Очевидните недостатъци на съществуващите лекарства и схеми на антивирусна терапия налагат търсенето на нови възможности.лечение на хроничен хепатит С. Проблеми с ефикасността при монотерапия с директно действащи лекарства При сравняване на профилите на директно действащи антивирусни средства (виж Таблица 1), заедно със слабостта на характеристиките на протеазните инхибитори от 1-во поколение, привлича внимание класът DAA с отлични качества, 4, 2014, а именно нуклео(t)идни инхибитори на NS5B полимераза. Въз основа на отличните характеристики на тази група DAAs, лесно е да се предположи, че приемането на само едно лекарство от този клас ще бъде достатъчно, за да се постигне ерадикация на вируса при пациент с CHC. На практика обаче този подход не оправдава очакванията. Използването на нуклеозидни инхибитори на вирусната полимераза, както като монотерапия, така и в комбинация с рибавирин, дава доста скромни резултати. В проучването QUANTUM полимеразните инхибитори (софосбувир и GS-0938) показват ниски нива на ефикасност. В групи пациенти (3/4 от които са били пациенти с генотип 1 вирус), които са получавали софосбувир в комбинация с рибавирин в продължение на 12 и 24 седмици, честотата на траен вирусологичен отговор 12 седмици след края на лечението (SVR 12 ) е съответно 56 и 52%. Монотерапията с полимеразния инхибитор GS-0938 за 1–9 седмици позволява да се постигне SVR 12 само в 18% от случаите [13]. В проучването ELECTRON, пациенти с CHC, инфектирани с вирус от генотип 1 в една от групите, са получавали терапия със софосбувир и рибавирин в продължение на 12 седмици. SVR 12 е постигнат само от 84% от пациентите, които преди това не са получавали AVT, и само 10% от тези с нулев отговор към предишния курс на лечение [14]. 24-седмичен курс на лечение със софосбувир с рибавирин при пациенти, заразени с HCV генотип 1 в проучването SPARE, завършва със SVR при 48% от пациентите, получаващи рибавирин във фиксирана доза (600 mg / ден)и 68% при дозиране на рибавирин според телесното тегло [15]. Досегашният опит с AVT показва, че най-вероятната причина за неуспех при опциите за лечение без интерферон Таблица 1 Сравнение на профилите на директно действащи антивирусни агенти (адаптирано от [12]) Характеристики на протеаза от 1-во поколение Протеаза от 2-ро поколение Класове лекарства NS5A Нуклеозидни (t)идни инхибитори NS5B Ненуклеозидни (t)идни инхибитори NS5B Пангенотипна ефикасност лекарствени взаимодействия Профил на резистентност 26
5 е устойчивостта на вируса към ефектите на DAA. Под "антивирусния натиск" на лекарството се извършва елиминирането на чувствителни HCV щамове с селекция и последващо развитие на неговите резистентни варианти. Клиничният еквивалент на това може да бъде както вирусологичен пробив по време на AVT, така и рецидив на репликацията на HCV след края на лечението. Вирусна резистентност и ефективност на терапията с DAA С появата на лекарства с принципно нов механизъм на действие (директен ефект върху HCV) възникна нов проблем с вирусната резистентност, който се дължи на образуването на мутации, в резултат на което вирусът променя свойствата си и антивирусното лекарство губи своята ефективност. Резистентността на вируса към DAA играе важна роля (макар и по-малка от чувствителността към интерферон) за неуспеха на AVT режимите, комбиниращи PegIFNα с директно действащ антивирусен агент и е основна причина за неуспех при опциите за лечение без интерферон. Многобройни клинични проучвания показват, че по-голямата част от пациентите, които не постигат SVR в резултат на терапия с DAA, както в комбинация с PegIFNα [16 20], така и в схеми без интерферон [21 23], обикновено иматмутации, които причиняват резистентност на HCV към действието на лекарството. Формирането на вирусна резистентност зависи от характеристиките на лекарството, характеристиките на вируса и някои качества на самия пациент. Важна характеристика на всяко директно антивирусно лекарство е неговата генетична бариера за резистентност, която се определя от броя на аминокиселинните замествания, необходими на вируса да придобие резистентност. Ако само една замяна е достатъчна за образуване на последната, тогава се счита, че лекарството има ниска генетична бариера за резистентност, докато необходимостта от три или повече замени се представя като висока генетична бариера. Вариантите на вируса с множество аминокиселинни замествания обикновено са репликативно по-малко активни, така че вероятността за тяхното съществуване в значителни количества преди началото на AVT е ниска. В това отношение е по-малко вероятно лекарствата с висока генетична бариера да срещнат клинично значима резистентност и са потенциално по-ефективни. Едно от основните свойства на вируса е способността му да оцелява и активно да се размножава в организма. За да формират клинично значима резистентност, DAA-резистентните варианти на вируса трябва да могат да запълнят пространството, освободено от дивия тип HCV под въздействието на AVT. Следователно, вирусни щамове, които са силно резистентни към лекарството, но репликативно "лоши", са клинично не толкова значими по отношение на неуспеха на лечението в сравнение с вариантите на HCV, които са по-малко резистентни към терапията, но са в състояние активно да се размножават на неговия фон. Незаменимо условие за ефективно въздействие върху HCV е достатъчната концентрация на антивирусното лекарство в организма. С адекватно количество от активното вещество се потиска не само репликацията на дивия HCV щам, но и неговияпо-малко чувствителни към терапевтичните възможности. В тази връзка при провеждане на AVT с използване на DAA е от особено значение придържането на пациента към лечението и точното спазване на терапевтичния режим. Важна характеристика по отношение на развитието на резистентност към DAA е разликата в профила на резистентност в зависимост от подтипа на HCV. Опитът на AVT с протеазни инхибитори от 1-во поколение показва, че подтип 1b на вируса е свързан с по-ниско ниво на селекция на резистентни варианти и по-добър отговор на терапията, отколкото подтип 1а [16, 17, 24-26]. Причината за това може да е разликата в броя на нуклеотидните замествания, необходими за образуването на някои резистентни мутации. Например, за образуването на мутация в 155-ия кодон на NS3/4A протеазата на вируса, което е свързано със значително намаляване на чувствителността към действието на протеазните инхибитори, е необходима само една нуклеотидна субституция за HCV подтип 1а, докато за подтип 1b са необходими две [27] (фиг. 3). Подобни модели по отношение на избора на резистентни варианти и ефективността на лечението в зависимост от подтипа на вируса се наблюдават по време на AVT и с други CGG (R155) AGG (R155) HCV подтип 1a AAG (R155K) HCV подтип 1b AAG (R155) AGG (R155) AAG (R155K) Див вирус тип Резистентен вариант 3. Образуване на резистентна мутация в 155-ия протеазен кодон в различни вирусни подтипове 27