Термогенезата се регулира не само от нервната система, но и от имунната система.
Фиг. 1. Макрофаг, разширяващ своите псевдоподии, за да погълне патогенни частици. Изображение от en.wikipedia.org
Да започнем отдалече: нека поговорим за добре познатите клетки на имунната система - макрофагите. Най-разпространената представа за техния начин на живот е тази. Тези клетки са доста подвижни, способни да проникнат в почти всяка тъкан на тялото (включително мастната тъкан) и следователно са наистина повсеместни. При липса на инфекция макрофагът дреме в засада и се занимава само с изяждането на остатъците от мъртви клетки и други ненужни за тялото „боклуци“. Но щом макрофагът усети присъствието на враг (например срещне някакъв бактериален липополизахарид), той „влиза на бойната пътека“ – започва да унищожава бактериите и да отделя вещества, които привличат други имунни клетки. Това „събуждане“ на макрофаг от състояние на покой и преход към пълна бойна готовност се нарича „провъзпалителна активация“. Провъзпалителната активация е добре проучена, всеки, който дори малко се занимава с имунната система, знае за това и затова дори сред учените има мнение, че макрофагите не са способни на нищо друго.
Междувременно има друг начин за активиране на макрофагите - много по-"мирен", много по-малко проучен и не по-малко интересен. Този метод се нарича "алтернативно активиране". „Алтернативните“ макрофаги не атакуват никого, но изпълняват много неагресивни функции и участват в регулирането на някои важни процеси. И така група учени от САЩ и Южна Африка решават да проверят дали алтернативно активираните макрофаги участват в регулирането на термогенезата.
Най-популярният модел на регулиране на термогенезата изглежда така. При понижаване на телесната температура хипоталамусът (по-точно неговото предно ядро, предно хипоталамусно ядро)активира симпатиковата нервна система. В резултат на това постганглионарните симпатични неврони (постганглионарни влакна), инервиращи мастната тъкан, освобождават норепинефрин. В бялата мазнина норепинефринът причинява липолиза – тоест разграждането на мазнините. В кафявата мазнина основният ефект на норадреналина е активирането на гените за „загряване“, предимно гена на протеина термогенин (вижте термогенин). Факт е, че кафявите адипоцити (мастните клетки) са буквално натъпкани с митохондрии (които им придават кафяво-червен цвят). Термогенинът причинява разединяване на дихателната верига в тези митохондрии, в резултат на което по-голямата част от енергията не се изразходва за синтеза на АТФ, а се разсейва в топлина, което води до загряване на целия организъм. В този случай мастните киселини в резултат на липолизата в бялата мазнина се използват като енергийно „гориво“ в кафявата мазнина.
За да проверят дали "алтернативните" макрофаги участват в регулирането на термогенезата, учените проведоха прост експеримент. Опитните мишки са разделени на три групи. Първият беше при температура от 30°C, при която не е необходима термогенеза за поддържане на нормална телесна температура. Втората група беше при температура 22°C, при която термогенезата е на основно ниво. И накрая, третата група беше подложена на краткотраен "студен стрес" при 4°C, което трябваше драстично да увеличи термогенезата.
След това изследователите са разгледали как точно се активират макрофагите в мастната тъкан във всяка от тези три групи. Оказа се, че наистина при ниски температури (които стимулират термогенезата), както в бялата, така и в кафявата мазнина, макрофагите преминават в алтернативно активирано състояние (виж фиг. 2).
Фиг. 2. Както в кафява (BAT, кафява мастна тъкан), така и в бяла (WAT, бяла мастна тъкан) мазнина сТъй като температурата на околната среда намалява, има повишена експресия на онези гени, които са свързани с алтернативно активиране на макрофагите (Arg1, MRC1 и CLEC10A), докато гените за класическо, провъзпалително активиране (Tnfb, Nos2 и Cd274) се експресират приблизително на същото ниво, независимо от температурата. По вертикалната скала — сравнение на нивото на генна експресия с нивото за 30°C. От въпросната статия в Nature
Това обаче не беше достатъчно. Дори ако се наблюдава алтернативно активиране на макрофаги по време на термогенезата, това изобщо не означава, че термогенезата се регулира от тези макрофаги. Може би, напротив, макрофагите се активират в отговор на термогенезата или и двете събития са резултат от някакво трето събитие, което е убягнало от вниманието на изследователите, или тяхното съвпадение във времето е чисто съвпадение. И за да се провери кое е причината, кое е следствието и кое е просто съвпадение, беше необходимо да се проведат още една серия от експерименти.
Ако алтернативното активиране на макрофагите наистина участва в регулирането на термогенезата, тогава ако то е нарушено, термогенезата също ще бъде нарушена. В противен случай нарушението на активирането няма да повлияе по никакъв начин на термогенезата. Ето защо учените започнаха да „развалят“ алтернативното активиране на макрофагите в опитни мишки по различни начини и след това да разгледат как това се отразява на адаптацията на животните към студа.
И се оказа, че в нарушение на алтернативното активиране при мишки, наистина има проблеми с термогенезата (виж фиг. 3). В допълнение, такива животни не само не можеха да се стоплят, но и губеха много по-малко тегло при охлаждане, отколкото техните „незамръзващи“ колеги. Заслужава да се отбележи, че мазнините в същото време „напуснаха“ главно от кафявата мастна тъкан, докато бялата остана практически „недокосната“.
Фиг. 3. Мишкипри които алтернативното активиране на макрофагите е нарушено (Il4–/– / Il13–/– и Stat6–/–, нокаут за гените, които задействат това активиране на протеини Il4, Il13 и Stat6), не са в състояние да поддържат нормална телесна температура, когато се охладят до 4°C, за разлика от мишки от див тип (WT). В хоризонтална скала - време в часове от началото на "студения стрес". От въпросната статия в Nature
Сега остава само да разберем подробностите: как точно алтернативно активираните макрофаги "провеждат" термогенезата, какво вещество отделят, за да разберат мастните клетки какво точно трябва да правят? Съдейки по резултатите от голяма серия от експерименти, това мистериозно контролно вещество е същият норепинефрин, с помощта на който мастната тъкан се контролира от нервната система.
С други думи, "макрофагалната" регулация на термогенезата изглежда по следния начин. С понижаване на температурата на околната среда започва алтернативно активиране на макрофагите. Веднъж активирани, тези макрофаги започват да произвеждат норепинефрин. Норепинефринът предизвиква термогенеза в мастната тъкан, в резултат на което тялото се затопля и количеството на мастната тъкан в него намалява. Ако алтернативното активиране на макрофагите е нарушено, тогава термогенезата отслабва (не напълно, тъй като има и нервна регулация на този процес, но много забележимо) и почти няма намаляване на количеството мастна тъкан.
Тези резултати са интересни не само от гледна точка на "чистата" наука, но имат и голямо практическо значение. Ако се окаже, че регулирането на термогенезата при хората се извършва по подобен начин, тогава ще се отворят нови начини както за коригиране на нарушенията на термогенезата, така и за лечение на затлъстяването.
Източник: Khoa D. Nguyen, Yifu Qiu, Xiaojin Cui, Y. P. Sharon Goh, Julia Mwangi, TovoДейвид, Лата Мукундан, Франк Бромбачер, Ричард М. Локсли, Аджай Чаула. алтернативно активираните макрофаги произвеждат катехоламини, за да поддържат адаптивна термогенеза. // Природа. 2011. Т. 480. С. 104–108. Doi:10.1038/nature10653.