Валпроева киселина и други антиконвулсанти
Как влияят на черния дроб антиконвулсанти като валпроева киселина, топирамат, фелбамаг, габапентин?
Рискови фактори за употребата на валпроева киселина
Приблизително 40% от пациентите, получаващи валпроева киселина, имат обратимо повишаване на аминотрансферазната активност. Тези промени често се забелязват през първите 2 месеца. приемайки лекарството, те не са свързани с по-редки тежки форми на чернодробно увреждане. Увреждането на черния дроб, свързано с приема на валпроева киселина, не зависи от дозата и продължителността на лечението. Най-често се развива при деца, особено на възраст под 3 години. Сред 37 смъртни случая, избрани от ретроспективен анализ на 400 000 пациенти, приемали валпроева киселина между 1978 и 1984 г., 73% са деца под 10-годишна възраст. Рисковите фактори включват фамилна анамнеза за митохондриален ензимен дефицит, атаксия на Friedreich,синдром на Reye, токсични реакции на братя и сестри към валпроева киселина и многократна употреба на лекарства. Доклад за 36 случая на хепатотоксична реакция към валпроева киселина при възрастни. Общият риск от увреждане на черния дроб при пациенти, приемащи валпроева киселина, е 1 случай на 500 пациенти, получаващи високи дози, и по-малко от 1 случай на 37 000 при използване на ниски дози от лекарството, в други случаи - зонална или дифузна микровезикуларна стеатоза; стеатозата може да се комбинира с чернодробна некроза. В някои случаи е отбелязано увреждане на жлъчните пътища, но като част от масивна или субмасивна чернодробна некроза, при която всякакви допълнителни находки са под въпрос.
Лечение, резултати, профилактика
Лечението се състои в предотвратяване на основни метаболитни нарушения и лечение на остричернодробна недостатъчност. Едно ретроспективно проучване отбелязва намаляване на смъртността с добавяне на карнитин; 20 от 42 пациенти, които са получили карнитин, са оцелели и само 5 от 50 пациенти, които са получили само интензивна симптоматична терапия.Значението на чернодробната трансплантация не е ясно, в някои случаи тя е била успешна, но в други случаи е довела до влошаване на неврологичното заболяване.
Най-малко 60 смъртни случая са свързани с хепатотоксичния ефект на валпроевата киселина. За профилактика е необходимо стриктно да се спазват препоръките: избягвайте приема на валпроева киселина в комбинация с други лекарства през първите три години от живота на детето и при деца с митохондриален ензимен дефицит. Контролът на показателите на чернодробните тестове не е от голямо значение поради честите неспецифични промени. Децата и техните родители трябва незабавно да съобщават за всеки нов симптом, появил се през първите 6 месеца. терапия.
Механизмът на увреждане на черния дроб
За разлика от ароматните антиконвулсанти, чернодробната токсичност на валпроевата киселина рядко се придружава от прояви на синдрома на токсичния метаболит. Вероятно основният механизъм на токсичното действие на валпроевата киселина е метаболитната идиосинкразия. Основните пътища на метаболизма на валпроевата киселина са глюкуронирането.
Една жена, лекувана с топирамат и карбамазепин, развива остра чернодробна недостатъчност. При хистологично изследване на черния дроб се установява центрилобуларна некроза, появяват се хипоалбуминемия и хиперазотемия. Параметрите се нормализираха след премахването на топирамат. Други лекарства, включително валпроева киселина, могат да продължат без нежелани реакции. Напротив, когато топирамидът се използва като допълнителенантиконвулсивното лекарство разви остра чернодробна недостатъчност, възстановяването настъпи само след премахването на валпроевата киселина.
Описани са случаи на остър хепатит и фулминантна чернодробна недостатъчност с фатален изход, които се приписват на употребата на фелбамат. Токсичните увреждания се срещат по-често при жените. Комбинираната честота на чернодробно увреждане и смърт е съответно 1 случай на 7 000 и 1 случай на 125 000 души, приемащи лекарството. Половината от случаите са се развили между 3-ия и 6-ия месец. Ключовата точка на токсичния ефект на фелбамат може да бъде образуването на токсичен метаболит. Показания за назначаване на felbamag са рефрактерна епилепсия, особено синдром на Lennox-Gastaut.
ГАБАПЕНТИН
Габапентин се свързва с развитието на холестатичен хепатит. Друг случай на увреждане на черния дроб с габапентин е спорен поради употребата на други потенциално хепатотоксични лекарства. Повече от половината пациенти съобщават за повишаване на телесната температура и други неспецифични симптоми, рядко се появява обрив. По-късно се появява жълтеница, сърбеж, дифузна или локализирана коремна болка в десния хипохондриум. Активността на серумната алкална фосфатаза се увеличава повече от три пъти заедно с умерено повишаване на активността на аминотрансферазата и променливо повишаване на концентрацията на билирубин в зависимост от тежестта на лезията. В 10-40% от случаите се наблюдава периферна еозинофилия. Чернодробната хистология разкрива центрилобуларна холестаза,възпаление на порталните пътища, леки паренхимни промени и понякога увреждане на жлъчните пътища. В повечето случаи възстановяването отнема 12 седмици, но в около 7% от случаите се открива синдромът на "изчезване на жлъчните пътища".
Бързо развитиеСимптомите за повторно приложение на лекарството показват имуноалергична идиосинкразия, но има признаци на токсично чернодробно увреждане. Хлорпромазин и по-специално неговите хидроксилирани метаболити потискат мембранната Na+,K+-зависима AT фаза, променят течливостта на мембраната и причиняват полимеризация на актин. Предполага се, но не е доказан генетично определен дефект в сулфоксидирането на хлорпромазин за пимозид и szlpiride.